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Asymmetric methodologies for the construction of 5,7,5- and 6,6,6-tricyclic sesquiterpene lactones towards the synthesis of Arglabin

URN to cite this document: urn:nbn:de:bvb:355-opus-6860

Jeong, Won Boo (2007) Asymmetric methodologies for the construction of 5,7,5- and 6,6,6-tricyclic sesquiterpene lactones towards the synthesis of Arglabin. PhD, Universität Regensburg

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Abstract (English)

Many naturally extracted guaianolides (i.e. GLs) and pseudoguaianolides are based on the 5,7,5-fused ring skeleton and they show a broad biological profile. Among them, Arglabin has attracted special attention due to its promising antitumor and cytotoxic activity as an inhibitor of Farnesyltransferase. In the present work the asymmetric synthesis towards Arglabin was investigated via gamma-butyrolactone carbaldehyde (i.e. GBL) as key intermediate. For the synthesis of GBL, the enantiomerically pure cyclopropane carbaldehyde (i.e. CPC) and enantiomerically pure cyclopentenyl allylsilane are necessary. Asymmetric cyclopropanation of furancarboxylate using an asymmetric BOX ligand, subsequent ozonolysis, and recrystallization afforded CPC. The synthesis of enantiomerically enriched cyclopentenyl allylsilane was achieved from fufuryl alcohol via enzymatic kinetic resolution using lipase, conjugate addition leading to silyl enol ether, and coupling reaction with the silyl enol ether and Grignard reagent under Ni(acac)2 catalyst as key steps. Sakurai allylation and retro-aldol lactonization under basic condition afforded 2,3-anti-substituted GBL. Diastereoselectivity was studied during the Sakurai allylation and retro-aldol lactonization sequence. Further transformations of GBL were carried out subsequently, such as Sakurai allylation, ring closing metathesis, desoxygenation, epoxidation, debenzylation, formation of olefin via syn-elimination of hydrate, and alpha-dimethylaminomethylation using Eschenmoser�s salt. The directing effect of homoallylic alcohol during an epoxidation and the regioselectivity of syn-elimination reactions depending on reaction temperature were investigated in detail.

Translation of the abstract (German)

Viele der identifizierten Naturstoffe der Guaianolide (GLs) und Pseudoguaianolide basieren auf 5,7,5-verknüpften Ring-Systemen und zeigen ein breites biologisches Wirkungsprofil. Des Weiteren ist Arglabin wegen seiner antitumor und cytotoxischen Aktivität als Farnesyltransferase Inhibitor interessant. In der vorliegenden Arbeit wurde die Synthese von Arglabin über ein gamma-Butyrolactoncarbaldehyd (GBL) untersucht. Für die Synthese des GBL wird ein enantiomerenreines Cyclopropancarbaldehyd (CPC) und enantiomerenreines Cyclopentenylallylsilan benötigt. Asymmetrische Cyclopropanierung von Furancarbonsäuremethylester mit u.a. einem asymmetrischen BOX-Ligand, anschließende Ozonolyse und Umkristallisation lieferte CPC. Die Synthese des Cyclopentenylallylsilans gelang aus Furfurylalkohol über eine kinetische Racemattrennung mit Hilfe einer Lipase. Konjugierte Addition führte zum Silylenolether. Eine Grignard-Reaktion mit Ni(acac)2 Katalysator am Silylenolether lieferte das gewünschte Cyclopentenylallylsilan. Sakurai Allylierung und eine Retroaldol Laktonisierungskaskade im Basischen lieferte 2,3-anti-substituiertes GBL. Die Diastereoselektivität wurde während der Sakurai Allylierung und der anschließenden Retroaldol Laktonisierung untersucht. Anschließend wurden weitere Umwandlungen des GBL wie Sakurai Allylierung, Ringschlussmetathese, Desoxygenierung Epoxidierung, Debenzylierung, Darstellung des Olefins über syn-Eliminierung des Hydrats und alpha-Dimethylaminomethylierung mit Eschenmosers Salz durchgeführt. Der dirigierende Effekt des Homoallylalkohols bei der Epoxidierung und die Regioselektivität der syn-Eliminierung in Abhängigkeit der Temperatur wurden detailliert untersucht.

Item Type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Referee:	Oliver (Prof. Dr.) Reiser
Date of exam:	14 July 2006
Institutions:	Chemistry and Pharmacy > Institut für Organische Chemie > Lehrstuhl Prof. Dr. Oliver Reiser
Keywords:	Asymmetrische Synthese , Guaianolide , Arglabin , Sesquiterpenlactone , Tricyclische Verbindungen , , asymmetric synthesis , guaianolide , Arglabin
Subjects:	500 Science > 540 Chemistry & allied sciences
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Owner:	Universitätsbibliothek Regensburg
Deposited On:	27 Oct 2009 09:11
Last Modified:	05 Nov 2012 08:38
Item ID:	10508

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