Die Rolle genetischer Varianten des Adipozytokins Visfatin und des Signaltransduktors Phosphatidylinositol-3-kinase bei kardiometabolischen Erkrankungen
Das Adipozytokin Visfatin (pre-B-cell colony-enhancing factor, PBEF) und der Phosphatidylinositol-3`-Kinase (PI3K)-Pathway sind vermutlich in die Pathophysiologie von speziellen kardiometabolischen Erkrankungen wie z. B. dem Metabolischen Syndrom und seine Einzelkomponenten (Dyslipidämie, Diabetes mellitus, Adipositas, Arterielle Hypertonie) sowie der Koronaren Herzerkrankung unter Einbeziehung ...
Zusammenfassung (Deutsch)
Das Adipozytokin Visfatin (pre-B-cell colony-enhancing factor, PBEF) und der Phosphatidylinositol-3`-Kinase (PI3K)-Pathway sind vermutlich in die Pathophysiologie von speziellen kardiometabolischen Erkrankungen wie z. B. dem Metabolischen Syndrom und seine Einzelkomponenten (Dyslipidämie, Diabetes mellitus, Adipositas, Arterielle Hypertonie) sowie der Koronaren Herzerkrankung unter Einbeziehung des Akuten Koronarsyndroms involviert. In der vorliegenden Arbeit soll untersucht werden, ob spezielle Genvarianten des PBEF1- und des PIK3CA-Gens eine bedeutende Rolle in der Suszeptibilität dieser komplex genetischen Erkrankungen spielen. Die Hypothese soll bekräftigt werden, dass es besondere SNPs (single nucleotide polymorphisms) und Haplotypen gibt, welche einen signifikanten Einfluss sowohl auf klinische Parameter des Lipid- und Glukosemetabolismus als auch auf das Vorkommen von oben genannten kardiometabolischen Erkrankungsphänotypen haben. Aufgrund der biologischen Funktion und Lokalisation von PBEF1 und PIK3CA wurden beide Gene zur Durchführung einer Kandidatengenuntersuchung herangezogen. Eine SNP-, Linkage Disequilibrium (LD)- und eine Haplotypstrukturanalyse wurde bezüglich der PBEF1-Genregion (544 kb) und der PIK3CA-Region (297 kb) vorgenommen. Pro Genregion wurden 12 SNPs untersucht. Die LD-Analyse zeigte einen LD-Block, welcher 9 SNPs (PBEF1) bzw. 7 SNPs (PIK3CA) enthielt. In beiden Kandidatengenuntersuchungen wurde sowohl eine unabhängige Allgemeinbevölkerung als Kontrollpopulation verwendet, welche aus 1 678 Probanden bestand (MONICA Augsburg left ventricular hypertrophy substudy), als auch eine Herzinfarktfamilienpopulation (HIFAM). Zusätzlich wurde in der PBEF1-Analyse eine weitere Myokardinfarktpopulation (KORA) zur Assoziation herangezogen. Aufgrund der niedrigen Genotypisierungsrate des PBEF1-SNP rs2302559 (90,56 %) wurde dieser nicht für die weitere Assoziationsanalyse verwendet. In der Allgemeinbevölkerung sowie in der HIFAM-Evaluation wurde eine Assoziation zwischen drei häufigen Haplotypen und HDL-, LDL-Cholesterinspiegel, Taillenumfang sowie der Dyslipidämierate festgestellt (PBEF1). Die SNP-Analyse der HIFAM- und KORA-Population zeigte eine Assoziation zwischen vier SNPs (rs10953501, rs 10953501, rs4730153 und rs1319313) und den BMI-Werten bzw. der Adipositasrate (PBEF1). In der geschlechtsspezifischen Auswertung der Allgemeinbevölkerung war der SNP rs1319313 mit signifikanten Veränderungen der HbA1c-Werte bei den Frauen verknüpft. In der PIK3CA-Evaluation der Allgemeinbevölkerung gab es eine signifikante Beziehung zwischen zwei SNPs (rs9290679 and rs2032700) und dem HbA1c-Spiegel sowie dem Erkrankungsphänotyp Diabetes mellitus: Bei beiden SNPs war ein spezieller Genotyp mit hohen HbA1c-Werten sowie einer hohen Inzidenz des Diabetes mellitus assoziiert. Der SNP rs7615076 war signifikant in ein anderes Assoziationsergebnis involviert: Das Vorkommen eines speziellen Genotyp dieses SNPs war mit einer erhöhten Myokardinfarktrate verbunden (PIK3CA). Diese Untersuchungsergebnisse stärken die Hypothese, dass spezielle genetische Varianten des PBEF1- bzw. des PIK3CA-Gen Einfluss sowohl auf klinische metabolische Parameter als auch auf kardiometabolische Erkrankungsphänotypen haben.
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
Both, the adipokine visfatin (pre-B-cell colony-enhancing factor, PBEF) and the phosphatidylinositol 3`kinase (PI3K) pathway, are supposed to be involved into the pathophysiology of cardiometabolic diseases like metabolic syndrome with its single components (dyslipidemia, diabetes mellitus, obesity, hypertension) and coronary heart disease with acute coronary syndrome. Now, it was to investigate, ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
Both, the adipokine visfatin (pre-B-cell colony-enhancing factor, PBEF) and the phosphatidylinositol 3`kinase (PI3K) pathway, are supposed to be involved into the pathophysiology of cardiometabolic diseases like metabolic syndrome with its single components (dyslipidemia, diabetes mellitus, obesity, hypertension) and coronary heart disease with acute coronary syndrome. Now, it was to investigate, if special gene variants of PBEF1 and PIK3CA gene have an important part in the susceptibility of these complex diseases. The hypothesis should be confirmed, that there are special SNPs (single nucleotide polymorphisms) and haplotypes, which have a significant influence on clinical parameters of lipid and glucose metabolism as well as on the incidence of above-named cardiometabolic diseases. Because of the biological function and location of the PBEF1 and PIK3CA, both genes were adducted to perform a candidate gene analysis. A comprehensive analysis of SNPs, linkage disequilibrium (LD) and haplotyp structure was made across the PBEF1 gene region (544 kb) and the PIK3CA gene region (297 kb). For each gene, 12 SNPs were performed. The LD analysis revealed a disequilibrium block consisting of 9 SNPs (PBEF1) and a block consisting of 7 SNPs (PIK3CA). In both candidate gene analyses were used the independent general population, which contains 1.678 Caucasian participants (MONICA Augsburg left ventricular hypertrophy substudy), as well as a family myocardial infarction population (HIFAM). Additionally the KORA myocardial infarction population was applied in the PBEF1 analysis. Because the call rate of the PBEF1-SNP rs2302559 was only 90,56 %, this SNP was not used for the further association analysis. In the general population and in HIFAM evaluation a linkage was found between three frequent haplotypes and HDL-, LDL-cholesterol levels and waist circumference as well as the incidence of dyslipidemia (PBEF1). The SNP association in HIFAM and KORA showed linkage between four SNPs (rs10953501, rs 10953501, rs4730153 and rs1319313) and BMI-values and accordingly obesity rate (PBEF1). In the gender-specific evaluation of the general population, rs1319313 was associated with significant changes in women`s HbA1c values (PBEF1). In the PIK3CA evaluation of the general population there was a significant relation between two SNPs (rs9290679 and rs2032700) and HbA1c as well as diabetes mellitus phenotype: in both SNPs a special genotyp is associated with high HbA1c values and high incidence of diabetes. Rs7615076 was significant involved in another association result: a special genotyp of this SNP was linked with an elevated myocardial infarction rate (PIK3CA). Replication of these findings resulted in stronger evidence for an association between special genetic variants of PBEF1 and accordingly PIK3CA and metabolic clinical parameter as well as cardiometabolic diseases.