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- URN zum Zitieren dieses Dokuments:
- urn:nbn:de:bvb:355-opus-10509
- DOI zum Zitieren dieses Dokuments:
- 10.5283/epub.12125
Dokumentenart: | Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation) |
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Open Access Art: | Primärpublikation |
Datum: | 17 Mai 2009 |
Begutachter (Erstgutachter): | Susanne (Prof. Dr.) Modrow |
Tag der Prüfung: | 14 Juli 2008 |
Institutionen: | Medizin > Lehrstuhl für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene Biologie und Vorklinische Medizin |
Stichwörter / Keywords: | Tumorimmunologie , T-Lymphozyt , Gedächtniszelle , Phänotyp , Homöostatische Proliferation , CD62L , Lymphopenie-induzierte Proliferation , sekundäre Lymphorgane , PD-1 , homeostatic proliferation , CD62L , lymphopenia-induced proliferation , secondary lymphoid organs , PD-1 |
Dewey-Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin |
Status: | Veröffentlicht |
Begutachtet: | Ja, diese Version wurde begutachtet |
An der Universität Regensburg entstanden: | Ja |
Dokumenten-ID: | 12125 |
Zusammenfassung (Deutsch)
Homöostatisch proliferierende (HP) T-Zellen können die Selbsttoleranz des Immunsystems brechen, eine Eigenschaft, die für Tumortherapien genutzt wird. Ziel dieser Arbeit war eine phänotypische und funktionelle Charakterisierung dieser HP T-Zellen im murinen System. In meiner Dissertation konnte ich darstellen, dass monoklonale und polyklonale T-Zellen eine langsame akute (a)HP zeigen, die sowohl ...
Zusammenfassung (Deutsch)
Homöostatisch proliferierende (HP) T-Zellen können die Selbsttoleranz des Immunsystems brechen, eine Eigenschaft, die für Tumortherapien genutzt wird. Ziel dieser Arbeit war eine phänotypische und funktionelle Charakterisierung dieser HP T-Zellen im murinen System.
In meiner Dissertation konnte ich darstellen, dass monoklonale und polyklonale T-Zellen eine langsame akute (a)HP zeigen, die sowohl unter chronisch- als auch akut-lymphopenen Bedingungen stattfindet. Der aHP Phänotyp trägt Kennzeichen des naiven sowie des antigenstimulierten Aktivierungszustandes einer T-Zelle. Diese Mischung grenzt die aHP T-Zellen deutlich von antigenerfahrenen T-Zellpopulationen ab, lässt sie gleichzeitig jedoch als aktivierte T-Zellen erscheinen. Insgesamt kann der aHP durch folgende Kombination von Oberflächenmarkern charakterisiert werden: Expression von CD62L, CD44, CD127, CD122 und Ly6C bzw. durch fehlende Expression von CD25 und PD1.
Für polyklonale T-Zellen konnte neben der aHP eine zweite unter lymphopenen Bedingungen stattfindende proliferative Immunantwort detektiert werden, die sog. Burst-like Proliferation (BLP). BLP T-Zellen unterscheiden sich nicht nur durch eine schnellere Proliferation, sondern auch phänotypisch von den aHP T-Zellen. Insbesondere zeigen BLP T-Zellen keine CD62L-Expression.
Nach Transfer in ein lymphopenes Empfängertier ist der HP Phänotyp über mehrere Wochen stabil. Zudem konnte ich sowohl im Autoimmunmodell der Transfercolitis als auch im 2C Tumormodell zeigen, dass HP T-Zellen die Toleranz gegenüber eigenem Antigen auch unter nicht-lymphopenen Bedingungen überwinden können. Somit sind die einmal induzierten phänotypischen und funktionellen Charakteristika dieser HP T-Zellen von der Lymphopenie entkoppelbar. Die von der Co-Stimulation durch CD28 unabhängig gewordenen HP T-Zellen bleiben jedoch weiterhin durch regulatorische T-Zellen modulierbar.
Als zwei funktionell relevante Moleküle für die aHP wurden in dieser Arbeit CD62L und PD-1 identifiziert.
Ich konnten zeigen, dass beide proliferativen Immunantworten intakte Strukturen der sekundären Lymphorgane (SLO) benötigen, und dass HP T-Zellen hauptsächlich in den Lymphknoten zu finden sind. Ein Defekt für das Adhäsionsmolekül CD62L schwächt die HP der T-Zellen zwar ab, aber unterdrückt diese nicht vollständig, da CD62L-/- T-Zellen über alternative Wege in die Lymphknoten einwandern können. Obwohl noch nicht eindeutig bewiesen, vermuten wir, dass die peripheren Lymphknoten das Kompartiment innerhalb der SLO darstellen, in welchen die HP naiver T-Zellen initiiert wird. Zudem konnte ich zeigen, dass eine effektive Kontrolle eines syngenen Tumors nur möglich ist, wenn T-Zellen in die Lymphknoten einwandern können, dort mit TAA (tumorassoziiertes Antigen) in Kontakt kommen und Faktoren wie Zytokine vorfinden, welche die HP ermöglichen.
Für den negativ co-stimulatorischen Rezeptor PD-1 gelang es, eine restriktive Funktion bei der HP nachzuweisen. Vergleichende Experimente von 2C T-Zellen mit 2C PD-1tg und 2C PD1-/- T-Zellen zeigten, dass v.a. T-Zellen, die zu einer zu starken Autoimmunreaktion fähig sind, über diesen Mechanismus gehemmt werden, und PD-1 einer überschießenden HP entgegenwirken kann.
HP T-Zellen besitzen mit der starken CD62L- bzw. mit der nicht vorhandenen PD-1-Expression zwei Eigenschaften, welche für zukünftige Tumortherapien große Relevanz erlangen könnten: Zum einen können HP T-Zellen aufgrund ihrer konstanten CD62L-Expression wiederholt über die HEV (high endothelial venules) in Lymphknoten einwandern und sind zudem trotz starker Proliferation nicht zu den PD-1-positiven, erschöpften T-Zellen zu rechnen.
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
Homeostatically proliferating (HP) T cells can break the immune system�s self-tolerance, a characteristic that could be of interest for the improvement of tumor therapies. The aim of this doctorial thesis was a phenotypical and functional characterization of murine HP T cells. We could demonstrate that both monoclonal and polyclonal T cells show a slow acute (a)HP. This aHP occurs under chronic ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
Homeostatically proliferating (HP) T cells can break the immune system�s self-tolerance, a characteristic that could be of interest for the improvement of tumor therapies. The aim of this doctorial thesis was a phenotypical and functional characterization of murine HP T cells.
We could demonstrate that both monoclonal and polyclonal T cells show a slow acute (a)HP. This aHP occurs under chronic as well as under acute lymphopenic conditions.
HP T cells exhibit features both of the naïve and the antigen-activated phenotype. These cells express CD62L, CD44, CD127, CD122 and Ly6C but fail to up-regulate CD25 and PD1. Although HP T cells are activated T cells, this specific pattern of surface-marker expression distinguishes HP T cells from antigen-experienced T cells.
For polyclonal T cells a second proliferative immune response was detected under lymphopenic conditions, called BLP (burst-like proliferation). BLP T cells proliferate much faster than aHP T cells, and BLP and aHP T cells also differ in their surface-marker expression, especially the fact that BLP T cells loose their CD62L expression.
We could show that after transfer into a lymphopenic host the HP phenotype is stable for several weeks. Using both the autoimmune model of transfercolitis and the 2C tumor model we additionally could demonstrate that the phenotypical and functional characteristics of HP T cells are transferable even into a non-lymphopenic environment. Despite the fact that homeostatically proliferating T cells have no need for co-stimulation via CD28 anymore, they still can be influenced by regulatory T cells.
As two functional relevant molecules for the aHP we identified the adhesion molecule CD62L and the PD-1 receptor.
I could show that both proliferative immune respones are dependent on intact secondary lymphoid organe structures, and that HP T cells can be found primarily within lymph nodes. T cells with a knockout for CD62L exhibit diminished but not completely abrogated homeostatic proliferation, as these CD62L-/- T cells are able to home to lymph nodes via alternative pathways. We therefore hypothesize that the homeostatic proliferation of naïve T cells is initiated within the peripheral lymph nodes.
In addition in vivo experiments demonstrated that the growth control of a syngenic tumor is only possible if T cells can home to lymph nodes where they encounter TAA (tumor-associated antigen) and also certain cytokines that enable HP.
For the inhibitory receptor PD-1 I could prove a restrictive function also for the process of HP. Comparative experiments using 2C T cells, 2C PD-1tg T cells and 2C PD1-/- T cells showed that T cells with the ability to a strong autoimmune reaction were attenuated via PD-1.
HP T cells might be of relevance for future tumor therapies due to their phenotypical characteristics: The maintenance of CD62L-expression enables them to re-enter lymph nodes via the high endothelial venules, and their low PD-1-expression shows that inspite of their strong proliferation these HP T cells are not exhausted T cells.
Metadaten zuletzt geändert: 26 Nov 2020 11:21