| Lizenz: Veröffentlichungsvertrag für Publikationen mit Print on Demand (1MB) |
- URN zum Zitieren dieses Dokuments:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-284427
- DOI zum Zitieren dieses Dokuments:
- 10.5283/epub.28442
| Dokumentenart: | Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation) |
|---|---|
| Open Access Art: | Primärpublikation |
| Datum: | 2 Juli 2013 |
| Begutachter (Erstgutachter): | Prof. Dr. Florian Obermeier |
| Tag der Prüfung: | 11 Juni 2013 |
| Institutionen: | Medizin > Lehrstuhl für Innere Medizin I |
| Stichwörter / Keywords: | Morbus Crohn, Interleukin-33, CLPF |
| Dewey-Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin |
| Status: | Veröffentlicht |
| Begutachtet: | Ja, diese Version wurde begutachtet |
| An der Universität Regensburg entstanden: | Ja |
| Dokumenten-ID: | 28442 |
Zusammenfassung (Deutsch)
Morbus Crohn ist eine Erkrankung für die bis zum jetzigen Zeitpunkt keine kausale Therapie bekannt ist und deren Ätiologie und Pathogenese bis heute viele Fragen aufwirft. Daher ist es von großer Bedeutung die weiteren Bestandteile, die an der Entzündung beteiligt sind zu identifizieren. In dieser Arbeit wurde erstmals der Einfluss von IL-33 auf primäre Colon-Lamina-propria-Fibroblasten von ...
Zusammenfassung (Deutsch)
Morbus Crohn ist eine Erkrankung für die bis zum jetzigen Zeitpunkt keine kausale Therapie bekannt ist und deren Ätiologie und Pathogenese bis heute viele Fragen aufwirft. Daher ist es von großer Bedeutung die weiteren Bestandteile, die an der Entzündung beteiligt sind zu identifizieren. In dieser Arbeit wurde erstmals der Einfluss von IL-33 auf primäre Colon-Lamina-propria-Fibroblasten von Patienten mit Morbus Crohn bzw. Stenose bei Morbus Crohn sowie von Kontroll-Patienten untersucht.
Erstmals konnte gezeigt werden, dass KO-, MC- und MCS-CLPF den IL-33-Rezeptor exprimieren und dementsprechend auf Stimulation mit IL-33 mit gesteigerter IL-6/IL-8-Sekretion reagieren. Mit diesem Ergebnis konnte die Hypothese, dass IL-33 als Zytokin der TH2 assoziierten Zytokinaktivierung, wie z. B. IL-4 und IL-5 in MC- und MCS-CLPF, die IL-6/IL-8-Sekretion hemmt und als ein potenzielles Therapeutikum in Frage kommt, widerlegt werden. Größere Unterschiede im IL-6-/IL-8-Sekretionsverhalten zwischen KO-, MC- und MCS CLPF untereinander konnten nicht festgestellt werden, außer der Gegebenheit, dass MC- und MCS-CLPF mit einer tendenziell stärkeren IL-6/IL-8-Sekretion reagieren als KO CLPF.
Dies ist wahrscheinlich auf die bereits in Ruhe verstärkte IL-6- und IL 8-Sekretion von MC- und MCS-CLPF zurückzuführen. Zudem konnte gezeigt werden, dass KO-CLPF dosisabhängig auf IL-33 reagieren, MC- und MCS CLPF nicht. Ferner wurde demonstriert, dass CU-CLPF den IL-33-Rezeptor unter den CLPF am stärksten und MC-LPMZ unter den LPMZ-Gruppen exprimieren.
Weiterhin konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass MC- und MCS-CLPF auf CpG ODN, anders als in Tierexperimenten, nicht mit verstärkter IL-6/IL-8-Sekretion reagieren, während die Kostimulation mit CpG ODN und IL-33 in MC-CLPF, jedoch nicht in MCS-CLPF eine signifikant gesteigerte IL-6/IL-8-Sekretion bewirkt. Schließlich konnte in den durch¬geführten Untersuchungen eine verstärkte p ERK 42/44-Aktivierung in MCS-CLPF nach Stimulation mit TNF+IL-33 und CpG+IL-33 nachgewiesen werden.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die in dieser Arbeit durchgeführten IL 33-Stimulationen einen potenziell entzündungshemmenden Effekt von IL-33 in MC- und MCS-CLPF widerlegen konnten, jedoch eine entzündungs-fördernde Rolle von IL-33 stützen. Insgesamt mehren sich Untersuchungsergebnisse, die auf eine Beteiligung von IL-33 als proinflammatorisches Protein an der Pathogenese von chronisch entzündlichen Krankheiten hindeuten. Es bestehen Hinweise dafür, dass IL 33 im Anfangsstadium der Krankheitsentstehung von CED eine wesentliche Rolle bei der Entscheidung spielt, ob sich die Krank¬heit in Richtung TH1-assoziiertem Morbus Crohn oder der TH2 assoziierten Colitis Ulcerosa entwickelt. Zu viel IL-33 könnte zu Colitis Ulcerosa führen, wenig IL-33 zu Morbus Crohn. Bereits gezeigt werden konnte, dass die IL-33-Konzentration in entzündeter Schleimhaut sowie im Serum von Patienten mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung erhöht ist. Zudem ist auch der lösliche anti-inflammatorisch wirkende Rezeptor sST2 im Serum von CED-Patienten erhöht nachweisbar. Ferner konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass MC-LPMZ sowie CU-CLPF sehr stark ST2 exprimieren. Ebenso finden sich im Serum von Systemischem Lupus erythematodes (SLE)-Patienten erhöhte sST2--Konzentrationen. Diese korrelieren positiv mit der Krankheitsaktivität. Erhöhte IL-33-Expression ist ebenfalls in synovialen Fibroblasten bei rheumatoider Arthritis nachweisbar. Dort konnte bereits in Tierexperimenten gezeigt werden, dass Anti-ST2-AK die Entzündungsaktivität von rheumatoider Arthritis erfolgreich senken. Weiterhin konnten in Tierexperimenten TNF-AK die Konzentration an zirkulierendem IL-33 in der Colitis reduzieren. All diese Fakten sprechen dafür, dass IL-33 bzw. ST2 als neues potentielles Target einer Therapie gegen CED in Frage kommt. Untersuchungen dazu stehen noch aus.
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
For Crohn’s disease no specific therapy is known. Its etiology and pathogenesis still poses m any questions. That’s why it is of great importance to identify further components that are involved in the process of inflammation. For the first time in this study the influence of IL-33 on primary CLPF (colonic lamina propria fibroblasts) of healthy individuals and Crohn’s disease-CLPF with or without ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
For Crohn’s disease no specific therapy is known. Its etiology and pathogenesis still poses m any questions. That’s why it is of great importance to identify further components that are involved in the process of inflammation. For the first time in this study the influence of IL-33 on primary CLPF (colonic lamina propria fibroblasts) of healthy individuals and Crohn’s disease-CLPF with or without stenosis has been investigated.
For the first time it was possible to prove that IL-33-receptor (ST2) is expressed on CLPF of healthy individuals (KO-CLPF), Crohn’s disease-CLPF with (MCS-CLPF) and without stenosis (MC-CLPF). CLPF respond with an increased secretion of IL-6 and IL-8 after stimulation with IL-33. This result can disprove the hypothesis that IL-33 as a member of the family of TH2-associated cytokines like IL-4 and IL-5 could inhibit the secretion of IL-6 and IL-8 in MC-and MCS-CLPF and thus might serve as a possible innovative therapeutic agent. Wide differences in the secretion of IL-6 and IL-8 between KO-, MC- and MCS-CLPF were not detectable, by trend MC- and MCS-CLPF react with a more intense secretion of IL-6 and IL-8 than KO-CLPF.
This could be explained by the constitutively increased secretion of IL-6 and IL-8 in MC-CLPF and MCS-CLPF. Furthermore KO-CLPF show a dose-dependent response on stimulation with IL-33 unlike MC-CLPF and MCS-CLPF. Moreover the highest expression of ST2 among the examined CLPF was found in CLPF of patients with ulcerative colitis (CU-CLPF) and among the examined lamina propria monocytes (LPMZ) highest expression could be shown in MC-LPMZ.
Furthermore it was possible to show in this study that MC-CLPF and MCS-CLPF do not react to stimulation with CpG-ODN by increased secretion of IL 6/IL-8 unlike results attained by experiments with animals demonstrated. Costimulation with CpG-ODN and IL-33 causes a significantly increased secretion of IL-6 and IL-8 in MC-CLPF but not in MCS-CLPF. Finally the study could prove an increased activation of p-ERK 42/44 in MCS-CLPF after costimulation with TNF + IL-33 and CpG-ODN + IL-33.
In summary the stimulatory experiments with IL-33 performed in this study could refute a potential inhibitory effect on inflammation by stimulation with IL-33 in MC-CLPF and MCS-CLPF. It rather supports an inflammation-promoting role of IL-33. All in all studies reveal a participation of IL-33 as an inflammation-promoting protein involved in the pathogenesis of chronic inflammatory diseases. There are considerations that IL-33 might play a pivotal role at the beginning of the pathogenesis of inflammatory bowel disease (IBD) in the decision-making-process whether the disease leads either to TH1-mediated Crohn’s disease or to TH2-mediated ulcerative colitis. High levels of IL-33 might lead to the development of ulcerative colitis while low levels of IL-33 might lead to Crohn’s disease. There is evidence that IL-33 concentrations are elevated in inflamed mucosa and in serum of patients with inflammatory bowel disease. Moreover the concentration of the anti-inflammatory receptor sST2 is increased in the serum of patients with IBD. Furthermore a very high expression of ST2 in MC-LPMZ and CU-LPMZ could be demonstrated in this work. Increased concentrations of sST2 can be also found in the serum of patients with systemic lupus erythematosus. These correlate positively with disease activity. Increased expression of IL-33 is also detectable in synovial fibroblasts of patients with rheumatoid arthritis. In this context experimental studies with animals could already prove that antibodies against ST2 successfully decrease the inflammatory activity of rheumatoid arthritis. Furthermore in experimental models of colitis in animals antibodies against TNF reduced the concentration of circulating IL-33. All these facts indicate a new potential role of IL-33 or ST2 as a target of therapy in IBD. Further work is still required.
Metadaten zuletzt geändert: 26 Nov 2020 02:08
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