| Lizenz: Veröffentlichungsvertrag für Publikationen ohne Print on Demand (5MB) |
- URN zum Zitieren dieses Dokuments:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-293997
- DOI zum Zitieren dieses Dokuments:
- 10.5283/epub.29399
| Dokumentenart: | Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation) |
|---|---|
| Open Access Art: | Primärpublikation |
| Datum: | 16 Januar 2015 |
| Begutachter (Erstgutachter): | PD Dr. Rudolf Fuchshofer |
| Tag der Prüfung: | 9 Januar 2014 |
| Institutionen: | Biologie und Vorklinische Medizin > Institut für Anatomie > Lehrstuhl für Humananatomie und Embryologie > Prof. Dr. Ernst Tamm |
| Stichwörter / Keywords: | primäres Offenwinkelglaukom, retinale Ganglienzellen, CTGF, BMPs, TGfbeta, Sehnervenverlust, neurotrophe Faktoren, molekulare Hintergründe |
| Dewey-Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 570 Biowissenschaften, Biologie |
| Status: | Veröffentlicht |
| Begutachtet: | Ja, diese Version wurde begutachtet |
| An der Universität Regensburg entstanden: | Ja |
| Dokumenten-ID: | 29399 |
Zusammenfassung (Deutsch)
Das primäre Offenwinkelglaukom (POWG) ist eine der häufigsten Ursachen für Erblindung (Quigley, 1996). Der größte Risikofaktor besteht im erhöhten Augeninnendruck (IOD) (Collaborative-Normal-Tension-Glaucoma-Study-Group, 1998 a + b; Gorden et al., 2002; Leske et al., 2003; The-AGIS-Investigators, 2000), der durch pathologische Veränderungen im Trabekelwerk (TW) hervorgerufen wird. Dieser Anstieg ...
Zusammenfassung (Deutsch)
Das primäre Offenwinkelglaukom (POWG) ist eine der häufigsten Ursachen für Erblindung (Quigley, 1996). Der größte Risikofaktor besteht im erhöhten Augeninnendruck (IOD) (Collaborative-Normal-Tension-Glaucoma-Study-Group, 1998 a + b; Gorden et al., 2002; Leske et al., 2003; The-AGIS-Investigators, 2000), der durch pathologische Veränderungen im Trabekelwerk (TW) hervorgerufen wird. Dieser Anstieg des IODs kann zum Absterben der retinalen Ganglienzellen (RGZ-Zellen) und damit zu einer irreversiblen Optikus-Neuropathie führen. Die Ursachen für diese Erkrankung sind auf molekularer Ebene noch weitgehend ungeklärt (Tamm und Fuchshofer, 2007). Annahmen zur Folge werden dem Transforming Growth Factor-β (TGF-β), seinem nachgeschaltetem Mediator Connective Tissue Growth Factor (CTGF) und den Bone Morphogenetic Proteinen (BMPs) eine entscheidende Rolle in der Pathogenese dieser progressiven okulären Erkrankung zugesprochen (Junglas et al., 2009; Wordinger et al., 2007; Fuchshofer et al., 2007). Innerhalb unserer Arbeitsgruppe konnte bereits gezeigt werden, dass die Linsen-spezifische Überexpression von CTGF im Mausmodell ein POWG mit allen Charakteristika verursachte (Junglas et al., 2012).
Ziel dieser Arbeit war es, die funktionelle Rolle von CTGF in der Pathogenese des POWGs bennenen zu können und damit die molekularen Hintergründe zwischen den oben genannten Faktoren aufzudecken.
Die weiterführenden Studien am vorderen Augenabschnitt von 2 Monate alten βB1-CTGF-Mäusen und ihren Wildtyp (WT)-Geschwistertieren konnten zeigen, dass CTGF im Bereich des Kammerwasserabflusses zu einer starken Störung der homöostatischen Balance zwischen TGF-β und den BMPs führte. Neben einer Hemmung der BMP-Expression und deren Signalantwort konnte in den transgenen (TG)-Tieren auch ein vermehrtes Vorkommen von TGF-β1 und -2 festgestellt werden, was in einer gesteigerten Aktivierung des TGF-β-Signalwegs mündete. Anhand von in vitro-Daten aus Inhibitionsanalysen ließen sich der für die CTGF-vermittelte Induktion der TGF-β-Isoformen verantwortliche Erk1/2- und RhoA/ROCK-Signalweg ermitteln. Ebenfalls können einige durch CTGF hervorgerufene extra- und intrazelluläre Modifikationen auf faktorieller Ebene zu einer zusätzlichen Inhibition des BMP-Signalweges im Kammerwasserabflussgewebe beitragen.
Für die Untersuchungen des hinteren Augenabschnitts konnte mittels in vitro- und in vivo-Analysen festgestellt werden, dass CTGF in Kombination mit Stress direkt Einfluss auf die Viabilität der RGZ-Zellen nehmen und hierdurch einen erhöhten Verlust dieser Zellen provozieren kann. Diese erniedrigte Überlebensrate der RGZ-Zellen nach CTGF Behandlung kann durch protektive Eigenschaften von BMP4 und -7 revertiert werden. Auch trug CTGF zu einer Erniedrigung der neurotrophen Faktoren, die für das Überleben der RGZs benötigt werden, bei.
Im Bereich der Papille konnte eine Erniedrigung des neurotrophen Faktors Brain-derived Growth Factor (BDNF) bemerkt werden. Dies könnte Hinweise auf Umstrukturierungen der Lamina cribrosa geben, die zu einem progressiveren Krankheitsverlauf beitragen könnten.
Diese Ergebnisse deuten auf eine Schlüsselrolle von CTGF in der Pathogenese des POWGs hin. Im vorderen Augenabschnitt trägt CTGF zu einem Ungleichgewicht der homöostatischen Balance zwischen TGF-β und den BMPs in Richtung TGF-β bei, wodurch ein erhöhter Abflusswiderstand in den Kammerwassergeweben gefördert werden kann. Jedoch ist die Rolle dieses Ungleichgewichts im hinteren Augenabschnitt noch ungewiss. In dieser Studie konnte allerdings zum ersten Mal gezeigt werden, dass CTGF in Kombination mit Stress negative Auswirkungen auf die Viabilität der RGZ-Zellen haben kann. Deshalb könnte die Modulierung der CTGF-Signalisierung eine vielversprechende Strategie zur Behandlung des POWGs sein.
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
The primary open angle glaucoma (POAG) is one major cause of blindness worldwide (Quigley, 1996). The critical risk factor is an increased intraocular pressure (IOP) (Collaborative-Normal-Tension-Glaucoma-Study-Group, 1998 a + b; Gorden et al., 2002; Leske et al., 2003; The-AGIS-Investigators, 2000) caused by pathological changes in the trabecular meshwork (TM). The elevation of IOP leads to an ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
The primary open angle glaucoma (POAG) is one major cause of blindness worldwide (Quigley, 1996). The critical risk factor is an increased intraocular pressure (IOP) (Collaborative-Normal-Tension-Glaucoma-Study-Group, 1998 a + b; Gorden et al., 2002; Leske et al., 2003; The-AGIS-Investigators, 2000) caused by pathological changes in the trabecular meshwork (TM). The elevation of IOP leads to an irreversible damage of retinal ganglion cells (RGCs) and thereby contributes to an optic neuropathy. The molecular pathogenesis in POAG has not yet been identified (Tamm und Fuchshofer, 2007). However, there is some evidence that Transforming Growth Factor-β (TGF-β), its downstream-mediator Connective Tissue Growth Factor (CTGF) and the Bone Morphogenetic Proteins (BMPs) may be involved in the pathogenesis of this progressive ocular disease (Junglas et al., 2009; Wordinger et al., 2007; Fuchshofer et al., 2007). Recently, our group was able to show that the lens-specific overexpression of CTGF in mice causes POAG with all characteristics (Junglas et al., 2012).
Therefore, the aim of this study was to identify the molecular background of these factors and to elucidate their functional role in the pathogenesis of POAG to approach new therapeutic strategies.
Further analysis of the anterior chambers of 2 month-old βB1-Crystallin-CTGF mice and their wild-type littermates showed, that CTGF leads to a strong disruption of the homeostatic balance between TGF-β and the BMPs in the aqueous humor outflow tissues. Aside of a significant inhibition of the BMP-expression and its signaling, we were able to show an increased level of TGF-β1 and -2 which was also associated with a higher activation of its signaling pathway. Analyzing inhibition experiments of in vitro-studies revealed the Erk- and RhoA/ROCK-signaling as responsible pathways for the CTGF-mediated induction of TGF-β1 and -2. Furthermore, there were some extra- and intracellular factorial modifications initiated by CTGF which could enhance the inhibition of the BMP-signaling in the aqueous humour outflow tissues.
The in vitro- and in vivo-studies of the posterior chamber revealed, that CTGF in combination with stress had a direct effect on the viability of RGCs, leading to a higher loss of axons in the optic nerve. The resulting reduced viability was reversible by the protective effect of BMP4 and -7. Additionally CTGF could contribute to a decrease of neurotrophic factors which are important for RGCs survival.
These results indicate that CTGF is a key modulator in the pathogenesis of POAG. In the anterior part of the eye CTGF shifts the homeostatic balance towards TGF-β and the BMPs into the direction of TGF-β thereby increasing the resistance of aqueous humor outflow. This is the first study to show that the imbalance in the posterior part of the eye is at least partly due to CTGF, which in in combination with stress negatively affects the RGC viability. Concluding these results identify that a modification of CTGF signaling as a promising strategy to treat POAG.
Metadaten zuletzt geändert: 26 Nov 2020 01:31
Nur für Besitzer und Autoren: Kontrollseite des Eintrags
Downloadstatistik