Analyse der IL-15 und Snail Expression in fibrotischen und zirrhotischen humanen Lebergeweben

URN zum Zitieren dieses Dokuments:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-298701
DOI zum Zitieren dieses Dokuments:: 10.5283/epub.29870

Vogt, Regine

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Veröffentlichungsdatum dieses Volltextes: 08 Mai 2015 13:51

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Dokumentenart:	Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation)
Open Access Art:	Primärpublikation
Datum:	8 Mai 2015
Begutachter (Erstgutachter):	Prof. Dr. Thomas Weiß und Prof. Dr. Claus Hellerbrand
Tag der Prüfung:	28 April 2014
Institutionen:	Medizin > Lehrstuhl für Kinder- und Jugendmedizin
Stichwörter / Keywords:	Leberzirrhose, Snail, IL-15, Fibrogenese, EMT/ liver cirrhosis, Snail, IL-15, fibrogenesis, EMT
Dewey-Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin
Status:	Veröffentlicht
Begutachtet:	Ja, diese Version wurde begutachtet
An der Universität Regensburg entstanden:	Ja
Dokumenten-ID:	29870

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Zusammenfassung (Deutsch)

Zusammenfassung (Deutsch)

Bei der Entwicklung der Leberzirrhose stehen sowohl die progrediente Organfibrosierung als auch die chronische Gewebeinflammation im Vordergrund. Snail, ein Marker, der im Zusammenhang mit EMT beschrieben wurde, spielt laut aktueller Literatur auch eine Rolle beim Prozess der Organfibrosierung. Das Vorhandensein von IL-15 im Rahmen der chronischen Gewebeinflammation ist häufig beschrieben worden. Bezüglich seiner Rolle bei Lebererkrankungen ist bislang jedoch wenig bekannt. Vorarbeiten haben gezeigt, dass IL-15--/--Mäuse nach chronischer Lebergewebeschädigung deutlich weniger Fibrosierung aufwiesen als der entsprechende Wildtyp. Mäuse mit fibrotisch verändertem Lebergewebe zeigten zudem eine signifikant erhöhte Expression an IL-15 mRNA auf. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Expression von IL-15 und Snail mRNA – als Indikatoren für chronische Gewebeinflammation und Organfibrosierung – in fibrotisch und zirrhotisch veränderten humanen Lebergeweben zu messen. Des Weiteren wurde deren Expression mit klinischen, laborchemischen und histopathologischen Parametern korreliert, um die Rolle von Snail und IL-15 bei der Entstehung der Leberfibrose und -zirrhose sowie einen potentiellen Einsatz dieser beider Faktoren als Biomarker für Diagnostik und/oder Therapie zu evaluieren. Dazu wurde die Expression von IL-15 und Snail mRNA in 173 humanen Lebergewebeproben analysiert, die unterschiedliche Stadien der Fibrogenese aufwiesen (Normalgewebe/ Fibrose/ Zirrhose/ HCC-umgebende Zirrhose). Mittels immunhistochemischer Färbung wurden die IL-15 produzierenden Zellen identifiziert. Es konnte nachgewiesen werden, dass die IL-15 mRNA Expression positiv mit zunehmender Fibroseprogression des humanen Lebergewebes korreliert. Darüber hinaus zeigten HCC-umgebende Leberzirrhosen einen tendenziellen Anstieg der Expression von IL-15 mRNA gegenüber zirrhotisch veränderten Lebergeweben. Dieser Zusammenhang ließ sich für die Expression von Snail mRNA nicht nachweisen. Sowohl die Expression von Snail als auch von IL-15 mRNA zeigte sich in den vorliegenden Untersuchungen unabhängig von der zugrundeliegenden Ätiologie der Leberzirrhose. Patienten mit HCC-umgebenden Leberzirrhosen und hohem Level an IL-15 mRNA wiesen in den ersten postoperativen Jahren tendenziell eine höhere Überlebensrate gegenüber Patienten mit niedriger IL-15 mRNA Expression im Lebergewebe auf, wogegen die Snail mRNA Expression nicht mit dem Patientenüberleben korrelierte. In immunhistochemischen Färbungen konnte IL-15 vor allem in Hepatozyten, aber auch in Gallengangepithelzellen und Periportalfeldern nachgewiesen werden, nicht aber in nicht-parenchymalen Zellen.

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

Organ fibrosis and chronic tissue inflammation are critical for the development of liver cirrhosis. Snail, a transcription factor, is involved in the process of EMT (epithelial to mesenchymal transition) and seems to play a role in organ fibrosis. IL-15 is a cytokine which promotes tissue inflammation. It is involved in several autoimmune diseases, but little is known about its role in the liver. Tissue samples of CCl4-induced liver fibrosis in mice showed enhanced levels of IL-15 mRNA compared to controls. Livers of IL-15--/--mice treated with CCl4 revealed less fibrosis compared to wildtyp controls. Our aim was to investigate the role of IL-15 and Snail in liver fibrogenesis and to find out whether IL-15 or Snail might be useful as biomarker or therapeutic target. Therefore, IL-15 and Snail mRNA levels were analyzed in liver tissue of patients suffering from liver fibrosis and cirrhosis. Additionally, various clinical parameter of liver cirrhosis were correlated with Snail and IL-15 mRNA expression. Liver tissue samples of 173 patients showing different stages of fibrogenesis (normal/ fibrotic/ cirrhotic liver tissue/ cirrhotic tissue adjacent to HCC) were included in this study. Expression of IL-15 protein was detected by immunohistochemical staining. IL-15 mRNA expression was increased during chronic liver damage leading to liver cirrhosis compared to normal liver tissue. Moreover, IL-15 mRNA levels tend to be elevated in cirrhotic liver tissue adjacent to HCC compared to cirrhotic liver tissue. This correlation could not be shown for expression of Snail mRNA. No significant correlation was found between etiology of cirrhotic liver tissue and levels of IL-15 and Snail mRNA. Patients with cirrhotic liver tissue adjacent to HCC and elevated levels of IL-15 mRNA tend to show a higher overall survival rate in the first years after partial hepatectomy compared to patients with low IL-15 mRNA levels. However, this was not significant. No correlation could be found for Snail mRNA levels and overall survival. Immunohistochemical staining of IL-15 was positive for hepatocytes, cholangiocytes and periportal tracts, but negative for non-parenchymal cells.

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