| Lizenz: Veröffentlichungsvertrag für Publikationen ohne Print on Demand (5MB) |
- URN zum Zitieren dieses Dokuments:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-310351
- DOI zum Zitieren dieses Dokuments:
- 10.5283/epub.31035
| Dokumentenart: | Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation) |
|---|---|
| Open Access Art: | Primärpublikation |
| Datum: | 8 Januar 2015 |
| Begutachter (Erstgutachter): | Prof. Dr. Florian Obermeier und Prof. Dr. Stefan O. Reber |
| Tag der Prüfung: | 24 Oktober 2014 |
| Institutionen: | Medizin > Lehrstuhl für Innere Medizin I |
| Stichwörter / Keywords: | psychosozialer Stress, intestinale Barrierefunktion, CSC |
| Dewey-Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin |
| Status: | Veröffentlicht |
| Begutachtet: | Ja, diese Version wurde begutachtet |
| An der Universität Regensburg entstanden: | Ja |
| Dokumenten-ID: | 31035 |
Zusammenfassung (Deutsch)
In der vorliegenden Arbeit wurden verschiedene Pathomechanismen untersucht, die vermutlich einen Zusammenhang zwischen chronisch psychosozialem Stress und der Ätiologie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen erklären könnten. Dazu wurde das von Reber et al. (7) etablierte CSC-Modell als Stressor eingesetzt, um einen möglichst natürlichen psychosozialen Stress zu erzeugen, der zusätzlich ...
Zusammenfassung (Deutsch)
In der vorliegenden Arbeit wurden verschiedene Pathomechanismen untersucht, die vermutlich einen Zusammenhang zwischen chronisch psychosozialem Stress und der Ätiologie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen erklären könnten. Dazu wurde das von Reber et al. (7) etablierte CSC-Modell als Stressor eingesetzt, um einen möglichst natürlichen psychosozialen Stress zu erzeugen, der zusätzlich aufgrund dieser chronisch psychosozialen Komponente eine Vergleichbarkeit mit Humanstudien erleichtert. Außerdem ist bekannt, dass dieses Stress-Modell Colitis-ähnliche Symptome bei männlichen C57BL/6 Mäusen auslöst. Da zahlreiche Untersuchungen vermuten lassen, dass psychischer Stress in Zusammenhang mit der Entwicklung bzw. dem Krankheitverlauf einer CED steht (4, 5, 10), bestand das Ziel dieser Arbeit darin, auf molekularer und histologischer Ebene die Mechanismen aufzudecken, die eventuell zur Entstehung einer Stressinduzierten intestinalen Entzündung beitragen. Schwerpunkt der Untersuchungen lag dabei auf den Stressinduzierten Effekten auf die intestinale Barriere. Hierfür wurden das Colon-Gewebe sowie mesenteriale Lymphknoten männlicher C57BL/6 Mäuse nach zehnstündiger CSC-Exposition auf unterschiedliche immunologische sowie histologische Parameter hin untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass die intestinale Barrierefunktion, die eine wichtige immunologische Abwehrfunktion für den Körper darstellt, aufgrund der Stress-Reaktion geschwächt ist. Dies zeigte sich in einer reduzierten IgA-Sekretion der Lamina propria mononukleären Zellen, einer verminderten Apoptose- sowie Profliferation-Rate des Colon-Epithels und einer daraus resultierenden Translokation bakterieller Keime in das Colon-Gewebe, wobei die Epithel-Schädigung noch nicht in dem Maße fortgeschritten war, dass mesenteriale Lymphknoten eine nachweisbare bakterielle Dislokation aufwiesen. Ein weiterer Parameter, der in Zusammenhang mit der Immunfunktion und somit mit der Entstehung von CED steht, sind die antimikrobiellen Peptide mBD3 und CRAMP. Dass sich hierbei keine veränderte Expression zeigte, lag vermutlich an der zu kurzen Dauer der Stressexposition und der im Anschluss daran sofortigen Tötung der Tiere, so dass diese Mechanismen auf DNA-Ebene noch nicht in Gang gesetzt wurden. Im Hinblick darauf wäre es sinnvoll, diese Untersuchungen zusätzlich nach länger dauernder Stress-Exposition zu wiederholen. Ein weiterer Ansatzpunkt der Untersuchungen der antimikrobiellen Peptide wäre deren Funktion. Da Analysen der Expression keine Aussage über die antibiotische Wirkung des untersuchten Defensins sowie Cathelicidins machen, wäre eine weitere sinnvolle Möglichkeit, die Effektivität von aus Colongewebe isoliertem mBD3 und CRAMP zu testen. Dies könnte in vitro mit dem von Nuding et al. (118) beschriebenen Assay erfolgen. Hierbei werden unterschiedliche Bakterienstämme mit dem isolierten antimikrobiellen Peptid inkubiert. Der antibiotische Effekt, d. h. die Membranschädigung dadurch (siehe 2.2.2), wird anhand des veränderten Membranpotenzials mittels Durchflusszytometrie mit vorausgehender Membranpotenzialabhängiger Färbung detektiert und mit Kontrollen verglichen.
Zusammenfassend zeigt sich dieses Stressmodell gut geeignet für Untersuchungen, die in Zusammenhang mit psychosozialem Stress stehen, da es zum einen die natürliche Lebenssituation von Nagern imitiert und zum anderen den Vergleich mit psychosozialen Stresssituationen beim Menschen erleichtert. Daher bietet es sehr gute Möglichkeiten, Erkrankungen, deren Entstehung durch psychischen Stress begünstigt wird, auf molekularer, histologischer, aber auch makroskopischer Ebene genauer zu untersuchen sowie pharmakologische Eingriffsmöglichkeiten auf den verschiedensten Ebenen zu finden. Dies erscheint mir ein wichtiges Forschungsziel, da in der heutigen schnelllebigen Zeit psychosoziale Stressoren zum Alltag gehören und eine steigende Inzidenz der dadurch verursachten Erkrankungen sowie deren einschränkende Auswirkungen auf die Lebensqualität immer häufiger auftreten.
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
Summary and outlook In this doctoral thesis various mechanisms of pathogenesis were investigated which are supposed to be associated with chronic psychosocial stress and etiology of inflammatory bowel diseases (IBD). In doing so the well-established csc-model of Reber et al. (7) was deployed to imitate a native psychosocial stress environment and enables the comparability with human studies. In ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
Summary and outlook
In this doctoral thesis various mechanisms of pathogenesis were investigated which are supposed to be associated with chronic psychosocial stress and etiology of inflammatory bowel diseases (IBD). In doing so the well-established csc-model of Reber et al. (7) was deployed to imitate a native psychosocial stress environment and enables the comparability with human studies. In addition this stress model has been shown to trigger colitis-like symptoms in male C57BL/6 mice. Furthermore there is evidence that mental stress is associated with the origin and progression of IBD (4,5,10). Hence the aim of this study was to reveal the underlying mechanisms of stress-induced intestinal inflammation on a molecular and histological level with emphasis on stress-induced effects of the intestinal barrier.
For this purpose colonic tissue and mesenterial lymphnodes were extracted from male C57BL/6 mice after ten hours of csc treatment following analysis of several immunological and histological markers. In doing so it was demonstrated that the stress reaction impaired the intestinal defense function. This was shown by a reduced IgA secretion from laminal propria mononuclear cells, a decreased apoptosis as well as proliferation of the colonic epithelial layer resulting in bacterial proliferation in stool and translocation in colonic tissue. Although the antimicrobial peptides mBD3 and CRAMP are supposed to be associated with immunological function and the development of IBD, no significant differences in gene expression levels could be detected in this study. Possible reasons for this result could be a too short csc-exposure-time and the immediate decapitation of the rodents. Therefore an extended stress-exposure-time as well as the functional analysis of the antimicrobial peptides are interesting scientific objectivesfor future studies. This could be done for example by the in vitro assay described in Nuding et al. (118) treating different bacterial strains with purified antimicrobial peptides. The antibiotic effect i.e. damage of the bacterial membrane is detected by membrane-potential-dependent staining followed by flow cytometry.
In conclusion chronic subordinate colony housing is an appropriate model for imitating psychosocial stress in rodents and the obtained results can facilitate the transfer to human psychosocial stress situations. These investigations are ongoing and seminal research topics since more and more people suffering from chronic psychosocial stress in their daily life. New insights will ultimately foster our understanding of psychological caused diseases, their therapeutic treatments and might subsequently improve substantially the quality of life of affected patients.
Metadaten zuletzt geändert: 26 Nov 2020 00:34
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