Neuroendokrinologische Modulation der A Proliferation-Inducing Ligand (APRIL)-induzierten Interleukin-6 Produktion durch Synovial-Fibroblasten Vergleichende Studie zwischen Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis
Bei rheumatoider Arthritis (RA) handelt es sich um eine Erkrankung mit sozioökonomisch bedeutenden Auswirkungen, die sich nur durch ein multimodales Krankheitskonzept erklären lässt. Eine pathogenetische Rolle spielen komplexe Interaktionen von Immunzellen, verschiedensten Zytokinen, endokrinen und neurogenen Einflüssen. Diese verschiedenen Akteure im vielschichtigen Zusammenspiel bilden aber bei ...
Zusammenfassung (Deutsch)
Bei rheumatoider Arthritis (RA) handelt es sich um eine Erkrankung mit sozioökonomisch bedeutenden Auswirkungen, die sich nur durch ein multimodales Krankheitskonzept erklären lässt. Eine pathogenetische Rolle spielen komplexe Interaktionen von Immunzellen, verschiedensten Zytokinen, endokrinen und neurogenen Einflüssen. Diese verschiedenen Akteure im vielschichtigen Zusammenspiel bilden aber bei ausreichendem Verständnis der Zusammenhänge auch die Grundlage für die Entwicklung neuer Therapieansätze. Da bereits gezeigt wurde, dass FLS (Fibroblast-like Synoviocytes) unter bestimmten Bedingungen zumindest BCMA exprimieren, beschäftigt sich diese Arbeit mit der Frage nach Effekten einer APRIL-Stimulation auf FLS von Patienten mit RA. Aufgrund der bekannten Aktivierung des NF-κB-Signalweges durch BCMA wird als Readout die IL-6-Bildung durch FLS verwendet. Als Vergleich dienen FLS von Osteoarthritis (OA)-Patienten. Um die Auswirkungen des komplexen Zusammenspiels neuroendokriner Faktoren (Steroidhormone, Sympathomimetika und Liganden des Endocannabinoidsystems) und APRIL zu untersuchen, wurden des Weiteren entsprechend kombinierte Stimulationsversuche durchgeführt. Von vorrangigem Interesse dabei war, ob eventuell gefundene - durch APRIL induzierte - Effekte durch neuroendokrine Faktoren unbeeinflusst bleiben, sich potenzieren oder eventuell aufheben lassen.
Es konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass APRIL die IL-6-Produktion in FLS von Patienten mit RA induziert. Damit kann die Hauptthese, die einen proinflammatorischen Effekt von APRIL auf RA-FLS impliziert, bestätigt werden. Zwar zeigte sich APRIL verglichen mit TNF und IL-1β als schwächerer IL-6-Inducer, war jedoch in physiologischen Konzentrationen wirksam. Bemerkenswerterweise war APRIL im Gegensatz zu anderen Zytokinen eindeutig selektiv für RA. Die Beobachtungen dieser Arbeit für APRIL und auch BAFF – gemeinsam mit bestehender Literatur – lassen vermuten, dass eine BCMA-abhängige NF-κB-Aktivierung zugrunde liegt. Insgesamt kann aufgrund der Ergebnisse von einer pathogenetischen Beteiligung von APRIL bei RA ausgegangen werden. Somit rücken die Interaktionen von APRIL mit weiteren zur Pathogenese der RA beitragenden Faktoren in den Fokus. Dabei hilft der Vergleich mit nicht auf APRIL reagierenden Osteoarthrosezellen. Es zeigt sich, dass APRIL und Cortisol bei gleichzeitigem Einsatz entgegengesetzte Effekte auf die IL-6-Produktion durch RA-FLS haben. Die Analyse der IL-6-Reaktion auf Kombinationen aus Sexualhormonen (Dihydrotestosteron, Estradiol und Progesteron) und APRIL lässt ebenfalls gleichzeitig auftretende gegensinnige Wirkungen vermuten. Auch ein immunsuppressiver alpha1- und betamimetisch vermittelter Effekt könnte durch APRIL antagonisiert werden. Außerdem zeigen sich Liganden des Endocannabinoidsystems in der Lage APRIL induzierte IL-6-Produktion signifikant zu hemmen, wahrscheinlich da APRIL Rezeptoren für diese Liganden induziert. Zusätzlich können einige Unterschiede im Hormon- und Endocannabinoidrezeptorprofil von OA- und RA-FLS aus den Ergebnissen dieser Arbeit indirekt abgeleitet werden.
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
Rheumatoid arthritis (RA) is a disease with significant socio-economic impacts, which can be explained only by a multimodal disease concept. Complex interactions of immune cells, various cytokines, endocrine and neurogenic factors play a role in pathogenesis. To understand the relationship between these various actors in the complex interplay, is the basis for the development of new therapeutic ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
Rheumatoid arthritis (RA) is a disease with significant socio-economic impacts, which can be explained only by a multimodal disease concept. Complex interactions of immune cells, various cytokines, endocrine and neurogenic factors play a role in pathogenesis. To understand the relationship between these various actors in the complex interplay, is the basis for the development of new therapeutic approaches. Because it has already been shown that FLS (Fibroblast-like Synoviocytes) can express BCMA, this paper deals with the question of the effects of an APRIL dependent stimulation of FLS from RA patients. Based on the known activation of the NF-kB signaling pathway by BCMA the IL-6 production by RA-FLS compared to osteoarthritis (OA)-FLS was used as the readout. To investigate the effects of the complex interplay of neuroendocrine factors (steroid hormones, sympathomimetics and ligands of the endocannabinoid system) and APRIL, further corresponding combined stimulation experiments were carried out. Of primary interest thereby was whether any encountered APRIL-induced effects remain unaffected by neuroendocrine factors or whether they potentiate or cancel each other out.
This work shows that APRIL induces IL-6 production in FLS from RA patients. Thus, the hypothesis, which implies a proinflammatory effect of APRIL on RA-FLS, can be confirmed. Although APRIL was - compared to TNF and IL-1β - a weaker inducer of IL-6, it was effective at physiological concentrations. Remarkably, APRIL was clearly selective for RA in contrast to other cytokines. The observations of this work for APRIL and BAFF - together with pre-existing literature - suggest that a BCMA-dependent NF-kB activation is based. Overall on the basis of the results, a pathogenetic involvement of APRIL in RA can be assumed. Thus, the interactions of APRIL with further factors contributing to the pathogenesis of RA come into focus. Therefore a comparison with osteoarthritis cells, which do not respond to APRIL, can help. It turns out that APRIL and cortisol - when used simultaneously - have opposite effects on IL-6 production by RA FLS. The analysis of the IL-6 response to combinations of sex hormones (dihydrotestosterone, estradiol and progesterone) and APRIL can also assume opposite effects. Also an immunosuppressive alpha 1- and beta mimetic mediated effect could be antagonized by APRIL. In addition, the ligands of the endocannabinoid system are able to inhibit April-induced IL-6 production significantly, probably because April induces receptors for these ligands. In addition, some differences in hormonal and endocannabinoid receptor profile of OA and RA-FLS can be derived indirectly from the results of this work.
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