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- URN zum Zitieren dieses Dokuments:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-321480
- DOI zum Zitieren dieses Dokuments:
- 10.5283/epub.32148
Dokumentenart: | Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation) |
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Open Access Art: | Primärpublikation |
Datum: | 15 Juli 2015 |
Begutachter (Erstgutachter): | Prof. Dr. Reiner Wiest und Prof. Dr. Stefan Fichtner-Feigl |
Tag der Prüfung: | 30 Juni 2015 |
Institutionen: | Medizin > Lehrstuhl für Innere Medizin I |
Stichwörter / Keywords: | NPY, portal hypertension, endothelin-1-induced vasoconstriction |
Dewey-Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin |
Status: | Veröffentlicht |
Begutachtet: | Ja, diese Version wurde begutachtet |
An der Universität Regensburg entstanden: | Ja |
Dokumenten-ID: | 32148 |
Zusammenfassung (Deutsch)
Die Leberzirrhose stellt weltweit die häufigste Ursache der portalen Hypertension dar. Diese ist durch ein gesteigertes Herzzeitvolumen sowie einen verminderten systemischen Gefäßwiderstand gekennzeichnet, welche zur splanchnischen und systemischen arteriellen Vasodilatiation führen und dann im hyperdynamen Zirkulationssyndrom resultieren. Die Ursache der vaskulären Hyporeaktivität bei ...
Zusammenfassung (Deutsch)
Die Leberzirrhose stellt weltweit die häufigste Ursache der portalen Hypertension dar. Diese ist durch ein gesteigertes Herzzeitvolumen sowie einen verminderten systemischen Gefäßwiderstand gekennzeichnet, welche zur splanchnischen und systemischen arteriellen Vasodilatiation führen und dann im hyperdynamen Zirkulationssyndrom resultieren.
Die Ursache der vaskulären Hyporeaktivität bei Leberzirrhose konnte noch nicht eindeutig geklärt werden, allerdings sprechen viele Ergebnisse dafür, dass es sich um einen multifaktoriellen Mechanismus handelt. Eine wichtige Rolle scheinen die gesteigerte Aktivität der Vasodilatatoren, die Rezeptor-Downregulation, Veränderungen bei der kontraktilen Signaltransduktion der glatten Muskelzellen und das vaskuläre Remodelling zu spielen (Hadoke and Hayes 1997; Hennenberg et al. 2008). Die genauen Pathomechanismen und Einflussfaktoren sind noch nicht bekannt. (Colle et al. 2004; Hennenberg et al. 2008). Klar ist allerdings, dass alle Mechanismen, die diese vaskuläre Hyporeaktivität aufheben oder zumindest abschwächen entscheidend für die Verbesserung der Grunderkrankungen sein können.
NPY ist ein Polypeptid, das aus 36 Aminosäuren besteht und 1980 durch Tatemoto et al. erstmals beschrieben wurde (Tatemoto et al. 1982). Es bindet im mesenterialen Gefäßbett hauptsächlich über den Y₁-Rezeptor (Wahlestedt et al. 1990; McAuley and Westfall 1992; Fuhlendorff et al. 1990). NPY verstärkt potent den mittleren arteriellen Druck und den Gefäßwiderstand in vivo in Anwesenheit einer α₁-adrenergen Stimulation, sowohl beim Tier, als auch beim Menschen. Es hat es wenig oder keinen Einfluss auf die unmittelbare arterielle Gefäßkontraktion von Ratten. (Andriantsitohaina and Stoclet 1988; Clarke et al. 1987; Grundemar and Hogestatt 1992; Bergdahl et al. 1998) Zugeführtes NPY kann die vaskuläre Kontraktilität wiederherstellen und vermindert die pathologisch erhöhte Noradrenalin-Ausschüttung im mesenterialen Gefäßbett bei portaler Hypertension und kann so die vaskuläre Hyporeaktivität bei zirrhotischen Ratten entgegenwirken (Dietrich et al. 2013).
Endothelin-1 gilt als stärkster Vasokonstriktor in biologischen Systemen und wurde 1988 von Yanagisawa et al. entdeckt (Yanagisawa et al. 1988). Das Peptid setzt sich aus 21 Aminosäuren zusammen und ist innerhalb der verschiedenen Arten stark konserviert (Janes et al. 1994). Es induziert seinen vasokonstriktiven Effekt über den ETA-Rezeptor in der arteriellen glatten Gefäßmuskelzelle und führt zu einer Erhöhung der Calciumspiegel auf zytosolischer und Zellkern-Ebene (D'Orleans-Juste et al. 1993; Rizzoni et al. 1997; Claing et al. 2002). Nachgewiesenermaßen erzeugt Endothelin-1 einen vasokonstriktiven Effekt im systemischen Kreislauf und in regionalen Gefäßbetten wie dem portalen, hepato-kollateralen, renalen, bronchialen und kutanen Gefäßbett. Der Effekt wird hierbei durch die systemische Vasokonstriktion erzielt, die für die Endothelin-1-induzierte arterielle Vasokonstriktion verantwortlich ist. Dabei spielt sowohl die Unversehrtheit des kontraktilen Apparates der glatten Muskelzelle, als auch der Anstieg des freien zytosolischen Calciums eine wichtige Rolle. (Hartleb et al. 1994)
Im Status der Leberzirrhose kommt es zu einer vermehrten Ausschüttung endogener Vasodilatoren (s.o.) und diese scheinen die Endothelin-1-induzierte zytosolische Calciumausschüttung einzuschränken. Der intrazelluläre Calciumanstieg resultiert aus der Öffnung von spannungsabhängigen L-Typ-Calciumkanälen und der Aktivierung eines G-Proteins. (Goto et al. 1989; Highsmith et al. 1992)
Obwohl Vergleiche unter den bislang veröffentlichten Studien zur Vasokonstriktion im mesenterialen Gefäßbett aufgrund der unterschiedlichen Studienprotokolle schwierig sind, kristallisiert sich heraus, dass bisher alle Vasokonstriktoren weniger effektiv sind als Endothelin-1.
In unserer Versuchsreihe wurde die prähepatische portale Hypertension operativ durch die partielle Ligierung der V. portae induziert. Dieses Modell zeichnet sich durch seine hohe Reproduzierbarkeit aus und hat sich vielfach bewährt. D. D. McGregor entwickelte das angewandte in vitro Perfusionsmodell, mit dem annähernd in vivo-Bedingungen erreicht werden können und das ebenfalls zahlreichen Studien als Versuchsgrundlage diente (MCGREGOR 1965; Wiest et al. 1999a; Perez-Vizcaino et al. 1995).
Unsere Arbeit konnte zeigen, dass durch NPY die Endothelin-1-vermittelte Vasokonstriktion im mesenterialen Gefäßbett der Ratte, bei vorliegender prähepatischer portaler Hypertension, signifikant verstärkt wird. In der PVL-Gruppe war die maximale Effizienz (Emax) des Endothelin-1 durch das NPY im Vergleich zur Kontroll-Gruppe signifikant größer bei einem p-Wert von <0,05. Damit ließ sich eine spezifische Wirksamkeit des NPY, nämlich eine Steigerung der maximalen Gefäßkontraktilität speziell bei Tieren mit portalem Hochdruck beweisen. Unter der Einwirkung von NPY, sowohl bei den Kontrolltieren, als auch bei den PVL-Tieren kam es zu einer signifikanten Linksverschiebung der Dosis-Wirkungs-Kurve des Endothelin-1, d.h. dass der halbmaximale Effekt durch Endothelin-1 mit NPY deutlich eher erreicht wurde. Dies zeigt, dass es durch NPY zu einer Steigerung der Sensitivität für eine Endothelin-1-vermittelte Gefäßkontraktion kommt, welche bei gesunden und portal-hypertensiven Tieren ähnlich stark ausfällt. Wir konnten außerdem beweisen, dass sich bei portal-hypertensiven Tieren mit zunehmender Höhe der Konzentration des Endothelin-1 die Wirkung des NPYs verstärkt. Dagegen führte NPY nur bei PVL–, nicht jedoch bei Kontroll-Ratten zu einer wesentlichen Steigerung der maximalen mesenterialen Gefäßkontraktilität. Damit ist NPY der einzige vasokonstringierende Mediator, der bei Ratten mit portaler Hypertonie einen stärkeren vasokonstriktiven Effekt vermittelt als bei gesunden Kontrolltieren.
Diese Arbeit stellt einen weiteren Baustein im Verständnis um die Wirkung des NPYs im Rahmen der portalen Hypertension dar. Mit NPY handelt es sich um einen potenten Neuromodulator der Vasokonstriktion im Rahmen der portalen Hypertonie, der nicht nur die α₁-adrenerg-vermittelte Vasokonstriktion, sondern auch die Endothelin-1-vermittelte Vasokonstriktion effektiv steigert. Diese Erkenntnis ist eine wichtige Ergänzung zu den bislang vorliegenden Forschungsergebnissen und kann im Kampf gegen die vaskuläre Hyporeaktivität ein weiterer Angriffspunkt zur Verbesserung der Grunderkrankung sein.
Das behandelte Themengebiet ist ohne Zweifel faszinierend und bislang ausgiebig experimentell und klinisch erforscht worden. Die letzten 50 Jahre gab es einen enormen Fortschritt im Wissen über das Krankheitsbild der portalen Hypertension bis hin zur molekularen Ebene. Was ist nun aber die Quintessenz aus diesen Forschungsergebnissen? Genau diese Ergebnisse müssen in die Behandlungsmöglichkeiten der Leberzirrhose und ihrer umfangreichen Komplikationen umgesetzt werden.
Der NPY-Funktionsmechanismus ist bis heute nicht vollständig verstanden, dies macht weitere Studien notwendig, um die bislang vorliegenden Ergebnisse in einer klinischen Anwendung nutzen zu können.
Wir erhoffen uns, dass NPY besonders in Situationen, in denen die medikamentösen Optionen mittels der Katecholamine erreicht sind, ein Angriffspunkt der Therapieerweiterung wird. Dieser Gedanke beschränkt sich nicht nur auf leberspezifische Probleme wie die Leberzirrhose, portale Hypertonie oder das Vollbild eines hyperdynamen Zirkulationssyndroms, sondern erstreckt sich auch in den Bereich der Intensivmedizin, wie z.B. beim hämorrhagischen Schock, der Sepsis, oder dem Multiorganversagen.
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
Liver cirrhosis is the most common cause of portal hypertension worldwide. It is associated with high cardiac output and diminished vascular resistence, which result in systemic arterial vasodilation and the hyperdynamic circulatory syndrom. The reasons which might lead to the vascular hyporeactivity in liver cirrhosis are still unclear, but there are numerous studies suggesting a multifactorial ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
Liver cirrhosis is the most common cause of portal hypertension worldwide. It is associated with high cardiac output and diminished vascular resistence, which result in systemic arterial vasodilation and the hyperdynamic circulatory syndrom.
The reasons which might lead to the vascular hyporeactivity in liver cirrhosis are still unclear, but there are numerous studies suggesting a multifactorial genesis.
Increased activity of vasodilators, downregulation of receptors, changes in the contractile signal transduction of the smooth muscle cell and vascular remodeling might play an important role. (Hadoke and Hayes 1997; Hennenberg et al. 2008). The exact pathomechanisms and their influencing factors are incompletely understood. (Colle et al. 2004; Hennenberg et al. 2008). However there is good evidence to indicate, that all mechanisms that diminish or eliminate vascular hyporeactivity contribute to improving the underlying disease.
NPY is a polypeptide that is formed of 36 aminoacids and was discovered in 1980 by Tatemoto et al. (Tatemoto et al. 1982). It binds mainly to the Y₁-receptor in the mesenterial arteries (Wahlestedt et al. 1990; McAuley and Westfall 1992; Fuhlendorff et al. 1990). In animals and humans NPY enhances the mean arterial pressure in vivo in the presence of an α₁-adrenergic stimulation. It has no direct influence on the arterial vasoconstriction in a rat by itself. (Andriantsitohaina and Stoclet 1988; Clarke et al. 1987; Grundemar and Hogestatt 1992; Bergdahl et al. 1998) In portal hypertension added NPY can restore the vascular contractility and diminish the pathological high norepinephrine-release in the mesenterial arteries in portal hypertension and it can counteract the vascular hyporeactivity in cirrhotic rats. (Dietrich et al. 2013).
Endothelin-1 is regarded as the most powerful vasoconstrictor in biological systems and was discovered by Yanagisawa et al. in 1988. (Yanagisawa et al. 1988). This peptide is formed of 21 aminoacids and is highly preserved through different species. (Janes et al. 1994). It induces its vasoconstrictive effect through the ETA-receptor in the arterial smooth muscle sell and causes an increase of the cytosolic level of calcium. (D'Orleans-Juste et al. 1993; Rizzoni et al. 1997; Claing et al. 2002). It induces a vasoconstrictive effect in the systemic circulation and in the regional circulation such as the portal, hepato-collateral, renal, bronchial and dermal circulation. The integrity of the contractile filaments of the smooth muscle cell, as well as the increase of the free cytosolic calcium are a precondition for its effect (Hartleb et al. 1994).
In liver cirrhosis the release of endogenous vasodilators is increased. This seems to reduce the cytosolic release of calcium, which is induced by endothelin-1. The opening of voltage-gated calcium channels causes the intracellular release of calcium and the activation of a G protein. (Goto et al. 1989; Highsmith et al. 1992)
Though comparisons between the existing studies about vasoconstriction in the mesenterial vessels are difficult (because of the versatile study protocols), endothelin-1 seems to be the most powerful vasoconstrictor.
In our study we induced the prehepatic portal hypertension by partial ligation of the portal vein (PVL). This model has shown a high level of reproducibility in multiple studies. The model of in vitro perfusion as described by D. D. McGregor was used. This model has been shown to simulate in vivo conditions in many studies. (MCGREGOR 1965; Wiest et al. 1999a; Perez-Vizcaino et al. 1995).
The present study shows that NPY significantly enhanced the Endothelin-1-induced vasoconstriction in the mesenterial vessels of rats with prehepatic portal hypertension. The PVL-group showed a significant increase of the maximal efficacy (Emax) in comparison to the Sham-group (p < 0,05). This demonstrated the specific effect (increase of the maximal contractility of the vessels) of NPY in particular in rats with portal hypertension. Under the influence of NPY both groups showed a significant left shift of the dose response curve of endothelin-1. This suggests that the half-maximal effect (EC₅₀) caused by endothelin-1 with NPY is reached earlier.
This further suggests that NPY causes an enhancement of the sensitivity for the endothelin-1-induced vasoconstriction in both groups. We showed that the effect of NPY in portal hypertensive rats is amplified with increasing doses of endothelin-1. On the other hand NPY only caused an enhancement in the maximal mesenterial contractility of the vessels in PVL-rats, not in sham-operated rats. We conclude that NPY is the only vasoconstrictive mediator, which induces a stronger vasoconstrictive effect in rats with portal hypertension than in healthy control rats.
This present study represents another piece in the understanding of the effect of NPY within the framework of portal hypertension. NPY is a potent neuromodulator of vasoconstriction in portal hypertension, which is not only effectively enhancing the α₁-adrenergic induced vasoconstriction, but also the endothelin-1 induced one.
These data augment our current state of research and could improve the treatment of vascular hyporeactivity and also the underlying disease.
Without any doubt the investigated topic is fascinating and was content of numerous experimental and clinic studies. In the last 50 years there has been an enormous progress in the knowledge about portal hypertension up to the molecular level. But what is the quintessence of all those research results? These results must be implemented in the treatment options for liver cirrhosis and the various complications.
Until today the NPY mechanism is not completely understood. More studies are necessary to utilize the existing results in the clinical therapies.
We hope, that NPY will become a new therapeutical option in situations without other treatment alternatives, for example when the medical opitons like catecholamines are exhaustet. This concept is not constricted to liver-specific problems such as liver cirrhosis, portal hypertension and the hyperdynamic circulatory syndrom, but extends to the sector of intensive-care medicine, such as hemorrhagic shock, sepsis or the multi-organ failure.
Metadaten zuletzt geändert: 25 Nov 2020 23:50