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- URN zum Zitieren dieses Dokuments:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-326632
- DOI zum Zitieren dieses Dokuments:
- 10.5283/epub.32663
| Dokumentenart: | Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation) |
|---|---|
| Open Access Art: | Primärpublikation |
| Datum: | 9 November 2015 |
| Begutachter (Erstgutachter): | Prof. Dr. Christian Schulz |
| Tag der Prüfung: | 20 Oktober 2015 |
| Institutionen: | Medizin > Lehrstuhl für Innere Medizin II |
| Stichwörter / Keywords: | EBUS-TBNA, Lymphadenopathie, Staging, Bronchialkarzinom, endobronchial Ultraschall-gesteuerte transbronchiale Nadelaspiration |
| Dewey-Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin |
| Status: | Veröffentlicht |
| Begutachtet: | Ja, diese Version wurde begutachtet |
| An der Universität Regensburg entstanden: | Ja |
| Dokumenten-ID: | 32663 |
Zusammenfassung (Deutsch)
Hintergrund: Die EBUS-TBNA ist eine weit verbreitete, komplikationsarme und minimalinvasive Methode zur Materialgewinnung aus hilär und mediastinal gelegenen LK sowie zentralen thorakalen Raumforderungen, die zur Abklärung mediastinaler und hilärer Lymphadenopathien und raumfordernder Prozesse eingesetzt werden kann (1–12). Bisherige Studien zeigten eine hohe Sensitivität und Spezifität (29, 30, ...
Zusammenfassung (Deutsch)
Hintergrund:
Die EBUS-TBNA ist eine weit verbreitete, komplikationsarme und minimalinvasive Methode zur Materialgewinnung aus hilär und mediastinal gelegenen LK sowie zentralen thorakalen Raumforderungen, die zur Abklärung mediastinaler und hilärer Lymphadenopathien und raumfordernder Prozesse eingesetzt werden kann (1–12).
Bisherige Studien zeigten eine hohe Sensitivität und Spezifität (29, 30, 46, 49, 57, 60, 64, 68-71). Das Ziel unserer Studie war die diagnostische Genauigkeit der EBUS-TBNA nach
Einführung dieser Methode am Universitätsklinikum Regensburg an einem unselektionierten, konsekutiven Patientengut zu ermitteln.
Methode:
Ausgewertet wurden die ersten konsekutiven 100 Patienten, die in unserer Abteilung mittels EBUS-TBNA untersucht wurden. Alter und Geschlecht der Patienten, Untersuchungsindikationen, Zeitpunkt der Untersuchung, Lokalisation, Größe und zytologisches Ergebnis der punktierten LK sowie Komplikationen wurden retrospektiv
erfasst. Die Berechnung von Sensitivität, Spezifität und negativem Vorhersagewert erfolgte auf Grundlage histologischer Bestätigungen der Punktionsergebnisse (Mediastinoskopien,Thorakotomien) oder anhand von Verlaufsuntersuchungen (CT, klinische Beurteilung).
Ergebnisse:
Zwischen März 2007 und März 2008 wurden bei 100 Patienten insgesamt 218 LK (im Mittel 2,17 LK pro Patient) mittels EBUS-TBNA punktiert. Die mittlere Größe der LK
betrug 12,2 ± 4,2 mm. LK mit Nachweis maligner Zellen waren signifikant größer (14,3±4,1 mm) als benigne LK (11,4±4,1 mm) (p=0.001). Indikationen für die EBUS-TBNA
waren Lymphadenopathien unklarer Genese mit (44%) oder ohne (37%) zusätzlichen pulmonalen Raumforderungen, Lymphadenopathien bei bekanntem extrapulmonalen Tumor (13%) oder bei bekanntem BC (6%). Nur 19% der Patienten hatten somit ein bekanntes Malignom. Bei 73% der Patienten erbrachte die EBUS-TBNA kein zu einer Diagnose führendes Ergebnis (71x normales lymphatisches Gewebe, 2xnichtrepräsentatives Material). Nur in 27% der Fälle konnte mittels EBUS-TBNA eine Diagnose gestellt werden (23x Malignom, 4x Sarkoidose).
Die negative LK-Zytologie konnte bei 17 Patienten mittels operativer Histologie (12x Thorakotomie, 5x Mediastinoskopie) und bei 54 Patienten anhand von Verlaufsuntersuchungen (mit 9x CT, 2x PET) bestätigt werden. In zwei Fällen musste das EBUS-TBNA-Ergebnis als falsch negativ gewertet werden (1x Mediastinoskopie:
großzelliges B-Zell-Lymphom, 1x transbronchiale Biopsie: Sarkoidose). Bei 13 Patienten war keine Festlegung des endgültigen Resultats der LK-Punktion möglich (2 verstorben, 3 keine Nachverfolgung möglich, 8 mit Malignomerkrankung ohne operative Beurteilung des LK-Status).
Die Sensitivität und der negative prädiktive Wert betrugen 61% bzw. 77%, die Spezifität 100%.
Die niedrigste Sensitivität und der niedrigste negative Vorhersagewert zeigten sich bei Patienten mit alleiniger Lymphadenopathie mit 38% und 75%, gefolgt von 65% und
77% bei Patienten mit Lymphadenopathie bei vorliegender pulmonaler Raumforderung. Die diagnostische Genauigkeit stieg mit zunehmender Zahl an Untersuchungen. Bei Auswertung der ersten 50 Patienten lag die Sensitivität bzw. der negative prädiktive Wert bei 54% bzw. 70% und stieg bei den zweiten 50 Patienten auf 70% bzw. 83%.
Mit den erhobenen Daten konnte erneut eine positive Beziehung zwischen LK-Größe und Malignität gezeigt werden.
Gleichzeitig bestätigte sich, dass man keinen klaren Grenzwert zur Unterscheidung zwischen maligner und benigner Lymphadenopathie festlegen kann.
Diskussion:
In der Auswertung der ersten 100 EBUS-TBNA Untersuchungen am Universitätsklinikum Regensburg zeigte sich eine mit 73% hohe Zahl an negativen, d.h. nicht zu einer Diagnose führenden Ergebnisse. Verglichen mit anderen Studien, in denen eine definitive Diagnose mittels EBUS-TBNA in 63-94% gestellt werden konnte, war diese Zahl relativ hoch (16, 49, 77). Ursächlich hierfür war am ehesten die sehr unterschiedliche Prävalenz von Malignomerkrankungen (und damit die Wahrscheinlichkeit ein positives Punktionsergebnis
zu erhalten) im untersuchten Patientenkollektiv. In einer repräsentativen Studie von Herth et al., in welcher 572 LK mittels EBUS-TBNA untersucht wurden und sich eine sehr hohe Sensitivität und Spezifität von 94% und 100% zeigte, lag die Prävalenz von Malignomerkrankungen bei 98%, während diese in unserer Studie nur 37% betrug (49). Zudem muss aufgrund der geringen Zahl an Studien, die über Ergebnisse der EBUS-TBNA im klinischen Alltag berichteten, ein möglicher Publikationsbias bei Vergleich unserer Daten mit anderen Studien in Betracht gezogen werden (77-79). Unabhängig davon bedeutete die hohe Zahl an negativen Ergebnissen, dass die EBUS-TBNA in unserer Studie
bei 73% der Patienten zur sicheren Beurteilung suspekter LK nicht ausreichte und dass, je nach klinischer Einschätzung der Relevanz, eine weitere invasive Abklärung oder Verlaufsuntersuchungen erfolgen mussten.
Im Vergleich mit bisher veröffentlichten Studien zur EBUS-TBNA, in denen die Sensitivität der EBUS-TBNA zwischen 85 und 98% beschrieben wurde, lag diese in
unserer Studie mit 61,4% deutlich unterhalb der dargelegten Werte (29, 30, 46, 49, 57, 64, 69-71, 73, 75-77, 86). Dies war unabhängig davon, ob es sich um eine prospektive oder retrospektive Studie handelte (30, 70). Wie bereits oben dargestellt wurde, betrug die Prävalenz einer Malignomerkrankung in unserem Patientenkollektiv lediglich 37% während diese in bisher publizierten Studien zum Teil bei bis zu 98% lag (49). Inwiefern die Prävalenz einer Erkrankung die Sensitivität einer Methode beeinflusst, wurde in der Literatur bisher nicht einheitlich bewertet (88-91). Jedoch zeigte sich auch in unserer Studie, dass sich die höchste Sensitivität in den beiden Gruppen mit bekannter
Malignomerkrankung ergab. Neben der höheren Prävalenz an malignen LK muss jedoch auch ein Untersucherbias mit eventuell sorgfältigerer Durchführung der EBUS-TBNA (z.B.
häufigere Passage der LK) bei Patienten mit bekannter oder verdächtigter Tumorerkrankung in Betracht gezogen werden.
In prospektiven Studien an Patienten mit Verdacht auf ein BC erfolgt gewöhnlich eine operative histologische Bestätigung der Punktionsergebnisse, was die Notwendigkeit längerer Verlaufskontrollen reduziert, und die Rate an nicht nachverfolgbaren Patienten ist in der Regel deutlich geringer.
In unserer Studie konnte bei 13 Patienten keine abschließende Beurteilung erfolgen, was zu einer deutlichen Abnahme der Sensitivität führte.
Ebenfalls zur verhältnismäßig niedrigen Sensitivität unserer Studie könnte beigetragen haben, dass die Untersuchungen zwar von erfahrenen Bronchoskopeuren durchgeführt wurden, diese jedoch vor Einführung der EBUS-TBNA lediglich ein eintägiges Training in der Handhabung der EBUS-TBNA absolviert hatten. Dies spiegelt sich in einer Zunahme der Sensitivität zwischen den ersten 50 Untersuchungen (Sensitivität 54%) und den zweiten 50 Untersuchungen (Sensitivität 70%) wieder. Zudem handelte es sich um ein verhältnismäßig kleines Patientenkollektiv.
Insgesamt konnte im Rahmen der EBUS-TBNA in 96% der Punktionen adäquates Material gewonnen werden. Vergleichbare Ergebnisse fanden sich mit 94 bis 100% auch in anderen Studien (29, 49, 69, 77). Eine Möglichkeit inadäquates Material noch während der Untersuchung zu identifizieren, wäre die Nutzung einer on-site Zytologie (79, 99). Bisher gibt es noch keine Studien, die eine on-site- und off-site Zytologie bei der EBUS-TBNA vergleichend untersuchen. Denkbar wäre dabei jedoch, dass es zu einer Verbesserung der Sensitivität durch zusätzliche Punktion nach benignen Zytologieergebnissen (vor allem bei Patienten mit hochgradigem Verdacht auf eine maligne LK-Beteiligung) kommt. Im Falle eines positiven Resultats könnte dies zur Verkürzung von Untersuchungszeiten führen.
Einschränkungen unserer Studie ergaben sich aus der mit 100 Patienten niedrigen Fallzahl und dem retrospektiven Studiendesign. Des Weiteren wurden die Untersuchungen hauptsächlich in Allgemeinanästhesie durchgeführt, was mutmaßlich zu einer Verbesserung der Sensitivität führte.
Ein großes Problem stellte das Fehlen histologischer
Bestätigungen der Punktionsergebnisse dar. Diese konnten nur inadäquat durch Verlaufsuntersuchungen ersetzt werden, auch wenn der mittlere Beobachtungszeitraum in
unserer Studie zwei Jahre betrug. Bei 13 der 100 Patienten war keine abschließende Beurteilung möglich, was zu einer deutlichen Abnahme der Sensitivität in unserer Studie
führte.
Zusammenfassend zeigte sich in unserer Studie ein häufiges medizinisches Problem: es ergaben sich viele negative Ergebnisse, ohne dass ein einfach durchzuführender
Goldstandard zur weiteren Beurteilung zur Verfügung steht.
Die Notwendigkeit einer Bestätigung des negativen, nicht pathologischen Ergebnisses steht dann einer möglichen
Morbidität durch invasive Untersuchungen oder Strahlenexposition im Rahmen von Verlaufs-CT-Untersuchungen gegenüber. Wünschenswert für die Zukunft wäre die Entwicklung eines stufenweisen Algorithmus, der die klinische Wahrscheinlichkeit einer
malignen Erkrankung, Resultate von CT- und PET-Untersuchungen, die EBUS-TBNA sowie chirurgische Verfahren bei Patienten mit mediastinaler oder hilärer
Lymphadenopathie unklarer Genese einbezieht.
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
Backround: Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration (EBUS-TBNA) is a widespread, minimal invasive technique for tissue sampling from hilar and mediastinal lymph nodes (LN) and masses with low rate of complications (1-12). In previous studies the sensitivity and specificity is reported to be very high (29, 30, 46, 49, 57, 60, 64, 68-71). We aimed to assess the diagnostic ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
Backround:
Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration (EBUS-TBNA) is a widespread, minimal invasive technique for tissue sampling from hilar and mediastinal lymph nodes (LN) and masses with low rate of complications (1-12). In previous studies the sensitivity and specificity is reported to be very high (29, 30, 46, 49, 57, 60, 64, 68-71). We aimed to assess the diagnostic accuracy of EBUS-TBNA after its implementation at the University hospital of Regensburg on an unselected, consecutive patient population.
Methods:
We retrospectively analysed the first 100 consecutive patients who underwent an EBUS-TBNA procedure. Age and sex of the patients, indication, date of procedure, location and cytological results of the examined LN and complications were collected. Sensitivity, specificity and negative predictive value (NPV) were calculated on the basis of histological confirmation (mediastinoskopy, thoracotomy) or follow up (computed tomography (CT), clinical follow-up).
Results:
From 03/2007 to 03/2008, EBUS-TBNA of 218 LNs (on average 2,17 LN per patient) was performed in 100 patients. The mean short axis diameter was 12,2 ± 4,2 mm. LNs with detection of malignancy (14,3±4,1 mm) appeared significantly larger than benign LNs (11,4±4,1 mm) (p=0.001). Patients were grouped according to indications for EBUS-TBNA in lymphadenopathy with (44%) or without (37%) suspicous pulmonary nodule(s), lymphadenopathy with known extrapulmonary malignant disease (13%) and known lung cancer (6%). Thus, only 19% of our patients had a known malignant tumour. In 73% EBUS-TBNA showed non-diagnostic results (71x only "lymphatic hyperplasia", 2x not representative material). Only in 27% we could make a diagnosis (23x malignant disease, 4x sarcoidosis).
Negative cytological results were confirmed as "true negative" by histological evaluation in 17 patients (12x thoracotomy, 5x mediastinoskopy) and follow ups in 54 patients. In two cases we found false negative EBUS-TBNA-results (1x mediastinoskopy: large B cell lymphoma, 1x transbronchial needle aspiration: sarcoidosis). In the remaining 13 patients a final judgement was not possible (2 patients died, 3 patients lost to follow-up, 8 patients with malignant disease but without histological evaluation of LNs).
Sensitivity and NPV were 61% and 77%, specificity 100%. With respect to indication group, the highest sensitivity of 81% and NPV of 80% was obtained in patients with known cancer (group C and D) compared with group A (lympadenopathy only) 38% and 75% and group B (lymphadenopathy with suspicious pulmonary nodule(s)) 65% and 77%. Regarding development over time, sensitivity and NPV increased from 54% and 70% in the first 50 patients to 70% and 83% in the second half.
Based on the data collected, we were able to confirm the prescribed positive correlation between LN size and malignancy. At the same time it once again became evident, that there is no distinct cut-off in size between malignant and benign LNs.
Discussion:
In this analysis of the first 100 EBUS-TBNA examinations at the Universitiy hospital of Regensburg we found a very high rate of 73% negative (this means not leading to diagnosis) cytologies. This proportion is very high compared with other published case series that described definitive diagnosis with EBUS-TBNA in 63-94% of their patients (16, 49, 77). This was most likely due to different prevalences of malignancy (and therefore associated with lower probability to receive positive cytological results) in the examined groups of patients. In a large study from Herth et al. with examination of 572 LN, sensitivity and specificity were 94% and 100%. In this study 98% had lung cancer whereas our study population showed malignant disease in only 37% (49). Furthermore, given the small number of available reports describing results of EBUS-TBNA in a routine clinical care setting, a possible publication bias has to be taken into account when comparing our results to the literature (77-79). Irrespective of these facts the high number of negative results means that in 73% EBUS-TBNA did not lead to diagnosis. Therefore there was the necessity for further invasive investigations or follow ups depending on the relevance of clinical evaluation.
We found a sensitivity of only 61,4 % for consecutive EBUS-TBNA examinations in our study. This number is low compared with other published case series who reported sensitivities for EBUS-TBNA between 85% and 98% (29, 30, 46, 49, 57, 64, 69-71, 73, 75-77, 86). Those results seemed independently of wether the study had a retrospective or prospective design (30,70). As already explained the prevalence of malignancy in our study was 37% compared with up to 98% in already published studies (49). Whever there is a connection between the prevalence of diseases and the sensitivity of a diagnostic procedure has been judged controversial in the past (88-91). However, we found the highest sensitivity in those two patient groups with known malignant disease. An additional explanation could be an investigator bias, with more thorough examination (e.g. more passes per LN) in patients with known or expected cancer.
In prospective clinical trials of lung cancer staging, the negative EBUS-TBNA results are usually confirmed by a surgical procedure revealing the true number of "false negative" cytologies. This reduces the need for follow-ups. Furthermore, patients in clinical trials are less frequently lost to follow-up. We counted 13 patients who were lost to follow-up, leading to a marked decrease in sensitivity. Another reason for our comparatively low sensitivity could have been that our two investigators, who are experienced bronchoscopists, completed only a 1-day training programme before starting EBUS-TBNA. We found an increase in sensitivity from 54% to 70% comparing the first and second half of procedures. Furthermore this study involved a relatively small number of patients.
Using the technic of EBUS-TBNA adequate samples could be aquired in 96%. Comparable results (94% to 100%) are discribed in other studies (29, 49, 69, 77). To identify inadequate material during the investigation, on-site cytology can be used (79, 99). So far no comparative study between EBUS-TBNA with and without on-site cytology exists. However an improvement of sensitivity by additional punctures (especielly in patients with suspected malignancy) could be considered. In cases of malignant evidence, reduction of investigation time could be possible achieved.
Limitations of our study were due to low patient numbers (100 patients) and its retrospective design. In addition we performed the procedures primarily under general anaesthesia which presumbly increased accuracy. A major problem is also the deficency of histological (surgical) confirmation of negative cytologies, which is only inadequately substituted by clinical follow-up. On the other hand, the mean duration of our follow-up was 2 years. In 13 of 100 patients a final judgement was not possible, leading to a marked decrease in sensitivity.
In conclusion our study reveals the common medical problem of a high rate of negative diagnostic tests without having an easily available gold standard to verify the results. Yet the uncertainty of diagnosis is counterbalanced by possible morbidity through invasive procedures or potential harm caused by radiation exposure associated with follow-up CT scans. This highlights the need for development of an algorithm incorporating clinical probability of malignancy, (PET-)CT, EBUS-TBNA and surgery and should be considered in the approach to patients with mediastinal or hilar lymphadenopathy in routine care.
Metadaten zuletzt geändert: 25 Nov 2020 23:27
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