Untersuchung der Expression von Progesteronrezeptor-Spleißvarianten bei Mammakarzinom-Patientinnen

URN zum Zitieren dieses Dokuments:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-332289
DOI zum Zitieren dieses Dokuments:: 10.5283/epub.33228

Merx, Isabel

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Veröffentlichungsdatum dieses Volltextes: 17 Feb 2016 14:05

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Dokumentenart:	Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation)
Open Access Art:	Primärpublikation
Datum:	17 Februar 2016
Begutachter (Erstgutachter):	Prof.Dr. Oliver Treeck
Tag der Prüfung:	25 Januar 2016
Institutionen:	Medizin > Lehrstuhl für Frauenheilkunde und Geburtshilfe (Schwerpunkt Frauenheilkunde)
Stichwörter / Keywords:	Mammakarzinom, Progesteronrezeptor, Spleißvarianten, Progesteronrezeptor-Spleißvarianten
Dewey-Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin
Status:	Veröffentlicht
Begutachtet:	Ja, diese Version wurde begutachtet
An der Universität Regensburg entstanden:	Ja
Dokumenten-ID:	33228

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Zusammenfassung (Deutsch)

Zusammenfassung (Deutsch)

Der Progesteronrezeptor spielt eine wesentliche Rolle innerhalb der prädiktiven und prognostischen Erwägungen bei der Therapie des Mammakarzinoms (Ravdin et al. 1992; Hammond et al. 2010; Bardou 2003). Wie geschätzte 60% der menschlichen Gene (Lander et al. 2001), wird auch das PR-Gen durch alternatives Spleißen in verschiedene mRNAs umgeschrieben, aus denen unterschiedliche Rezeptorproteine hervorgehen, die durch veränderte Aminosäuresequenzen einen Verlust oder Zugewinn an Funktionen aufweisen (Cork et al. 2008).
Der Hormonrezeptor-Status wird derzeit durch immunhistochemische Nachweise mittels N-Terminal-gerichteter Antikörper ermittelt (Leitlinienprogramm Onkologie der AWMF et al. 2012; Hanley et al. 2009), welche jedoch weder alle Spleißvarianten des Progesteronrezeptors erfassen noch zwischen diesen unterscheiden können (Richer et al. 1998). So werden vermutlich Patientinnen als PR negativ klassifiziert, die solche Rezeptorvarianten exprimieren und daher auf eine endokrine Therapie ansprechen könnten.
Innerhalb dieser Arbeit konnte die Expression von vielen PR-Spleißvarianten (Abbildung 6-8) in den untersuchten Geweben nachgewiesen werden. Es zeigt sich ein Überwiegen innerhalb der ERα positiven Subgruppen, wahrscheinlich durch die ER-abhängige Transkription des PR bedingt (Horwitz und McGuire 1975). Unterstützend zu dieser Annahme ergibt sich eine gleichgerichtete Korrelation aller Varianten mit der Expression von panER. Weitergehend besitzen alle Spleißvarianten eine gleichgerichtete Korrelation mit dem panPR, sodass eine prognostische und prädiktive Aussagekraft ebenfalls für die Spleißvarianten angenommen werden kann.
Mehr als dreiviertel der immunhistochemisch als ERα negativ klassifizierten Karzinomgewebe zeigen in dieser Arbeit eine Expression an panERα mittels real time-PCR. Da bereist Spleißvarianten des ERα bekannt sind (Poola und Speirs 2001; McGuire et al. 1991), wäre eine Gegenüberstellung der Expression dieser Varianten und eine Untersuchung auf Zusammenhänge mit den Progesteronrezeptor-Spleißvarianten empfehlenswert.
Die Ergebnisse dieser Arbeit präsentieren des Weiteren zahlreiche Korrelationsergebnisse zwischen der Expression von PR-Spleißvarianten und verschiedenen biologischen Markern (Tabelle 49 und 50). Untersuchungen auf Proteinebene und eine Gegenüberstellung der Ergebnisse könnten zu einem besseren Verständnis beitragen.
Weiterhin wären Studien mit größeren Probenumfängen sinnvoll, um die hier gefunden Korrelationen zu bestärken.
Diese Arbeit unterstützt somit die Annahme, dass mit steigendem Verständnis über die Interaktionen und das Auftreten von Progesteronrezeptor-Spleißvarianten, die prädiktive und prognostische Aussagekraft des Hormonrezeptorstatus verbessert, eine Über- oder Untertherapie von Patientinnen in Zukunft vermieden und die individualisierte Therapie weiter optimiert werden könnte.

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

The progesterone receptor plays an important role within the predictive and prognostic decisions for the therapy of breast cancer (Ravdin et al. 1992; Hammond et al. 2010; Bardou 2003). As approximately 60% of all human genes (Lander et al. 2001), the progesterone receptor gene is translated into different mRNAs by alternative splicing, so that different receptor proteins emerge which show a loss or gain of function by altered sequences of amino acids (Cork et al. 2008).
At present the hormone receptor status is detected by immunohistochemistry by means of amino-terminal-directed antibodies (Leitlinienprogramm Onkologie der AWMF et al. 2012; Hanley et al. 2009), which neither cover all splice variants nor distinguish between those (Richer et al. 1998). So it is most likely that women are classified as PR negative, which express those receptor variants and could therefore be responsible to endocrine therapy.
Within this dissertation the expression of many PR-splice variants could be detected within the tested tissue (figure 6-8). Predominance in the ERα positive subgroups was detected, probably due to the ER dependent transcription of PR (Horwitz und McGuire 1975). Supportive to this hypothesis the investigation shows a rectified correlation of all variants with the expression of panER. Furthermore all splice variants possess a rectified correlation with panPR, so that a prognostic and predictively value can be linked to the splice variants.
More than three quarters of all immunohistochemistry ERα negative classified cancer tissues show an expression of panERα by real time pcr. Since splice variants of ERα are already known (Poola und Speirs 2001; McGuire et al. 1991), a comparison of these variants and an investigation on correlation with the progesterone receptor splice variants would be recommended.
Furthermore the results of this work represent many correlations between expression of PR-splice variants and various biological markers (table 49 and 50). Exploration of the protein level and a correlation of these results could lead to a better understanding.
In addition to that, studies with a larger sample size would be useful to confirm the found correlations.
This work promotes the hypothesis that with a rising understanding of the interactions and the appearance of progesterone receptor splice variants, the predictively and prognostic value of the hormone receptor status could be improved and the risk of more/less than necessary therapy can be reduced so that an individualized therapy is further optimized.

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