Studien zur Aufklärung der immunosuppressiven Wirkweise von mesenchymalen Stammzellen in Kombinationstherapie mit Mycophenolat-Mofetil

URN zum Zitieren dieses Dokuments:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-341122
DOI zum Zitieren dieses Dokuments:: 10.5283/epub.34112

Steinmann, Johannes F. P.

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Veröffentlichungsdatum dieses Volltextes: 27 Jul 2016 06:31

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Dokumentenart:	Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation)
Open Access Art:	Primärpublikation
Datum:	27 Juli 2016
Begutachter (Erstgutachter):	Prof. Dr. Marc-H. Dahlke
Tag der Prüfung:	23 Juli 2016
Institutionen:	Medizin > Lehrstuhl für Chirurgie
Stichwörter / Keywords:	mesenchymal stem cells, Immunosuppression, MMF, Mycophenolat-Mofetil
Dewey-Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin
Status:	Veröffentlicht
Begutachtet:	Ja, diese Version wurde begutachtet
An der Universität Regensburg entstanden:	Ja
Dokumenten-ID:	34112

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Zusammenfassung (Deutsch)

Zusammenfassung (Deutsch)

Mesenchymale Stammzellen haben sich in den letzten Jahren immer mehr zu einer vielversprechenden Möglichkeit bei der Therapie verschiedenster Krankheitsbilder entwickelt. In der Transplantationsmedizin bieten sie sich als komplementäre Therapieform zu den etablierten, immunsuppressiven Therapien an und eröffnen neue Möglichkeiten. Am erfolgreichsten werden MSCs heute schon in der Therapie der Graft-versus-Host-Disease eingesetzt. Bei unseren Untersuchungen stellte sich heraus, dass durch die Verabreichung mesenchymaler Stammzellen in Kombinationstherapie mit MMF bei der Transplantation solider Organe, ein Vorteil, bezogen auf das Transplantatüberleben im Tiermodell zu erreichen ist.
Ein entscheidender Mechanismus für diese Beobachtung könnte sein, dass durch die am Tag -4 vor der Transplantation in die Schwanzvene injizierten MSC, T-Zellen zwar vorsensibilisiert werden, diese jedoch durch die 7-tägige Gabe von 20mg/kgKG Mycophenolat-Mofetil wieder eliminiert werden. Die frühe Aktivierung der APCs wird durch einen hohen Anteil aktivierter APCs (Ox6+/CD86+) an Tag 1 in abdominalen Lymphknoten als auch in der Milz beschrieben. Dies konnte in den Untersuchungen zum einen der CD4+/CD28+ T-Zellen in abdominellen Lymphknoten sowie den CD8+/CD28+ T-Zellen der Milz, in denen eine deutliche Expression von Aktivierungsmarkern durchflusszytometrisch vorlag, als auch durch die ausbleibende Migration der APCs in das Transplantat der Versuchsgruppe, immunhistochemisch gezeigt werden. Zudem spricht die verminderte Anzahl CD8+/CD28+ T-Zellen an Tag 10 im Vergleich von MMF und MSC behandelten Tieren zu den Tieren der Kontrollgruppe für These der Elimination durch MMF. Auch der prozentuale Anteil der Ox6+/CD86+ Zellen im peripheren Blut und der Milz an Tag 1 der Untersuchungen unterstützt dies.
Nicht zuletzt benötigen mesenchymale Stammzellen eine Umgebung der Zytokinstimulation um effektiv immunsuppressiv wirken zu können. In den im Versuchsaufbau gemessene INF-γ Level im Serum der Versuchstiere aller Gruppen konnten keine Unterschiede festgestellt werden, sodass davon ausgegangen werden kann, dass eine effektive Aktivierung der MSC möglich ist und keine Beeinflussung durch MMF vorliegt.
In der Zusammenschau der Ergebnisse ergibt sich das Bild, dass der Erfolg der Kombinationstherapie von MSC und MMF auf mehreren Standbeinen fußt. Einerseits erfolgt eine Modulation des Endothels der transplantierten Organe. Damit wird eine verringerte Transmigation der APCs und Leukozyten in das Transplantat erreicht. Andererseits werden aktivierte Lymphozyten durch die Verabreichung von MMF eliminiert. Gleichzeitig werden Ausreifung und Differenzierung der antigenpräsentierenden Zellen verzögert, aber nicht verhindert. Auch unter diesem Aspekt ist eine mögliche Rolle regulatorischer APCs denkbar.

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

Mesenchymal stem cells (MSC) are promising candidates for the therapy of a variety of diseases. In transplant medicine MSC could become a complementary form of therapy to the currently used ‘state of the art’ immunosuppression. MSCs are currently most successful in the treatment of graft-versus-host reactions after bone marrow transplantation. In animal models of solid organ transplantation, MSC prolong survival of transplanted heart grafts whilst MSC alone cause accelerated graft rejection. To find the mechanism behind this observation we transplanted LEW hearts into the abdominal cavity of ACI rats. 4 Groups were created: (Gr. 1 only transplantation, Gr.2 MSC treatment, Gr.3 MMF treatment, Gr. 4 MMF and MSC treatment). After 12h, 1 day, 3 days, and 10 days blood, abdominal and paraaortal lymph nodes, bone marrow, spleen cells and the heart graft were harvested and taken for further investigation. In the subsequent analysis it became obvious that the application of allogenic mesenchymal stem cells in combination with short-term immunosuppression using mycophenolate-mofetil (MMF) is beneficial for graft survival in the described rat model. The mechanism responsible for this observation may be that the MSC injected in the tail vein on day -4 prior to transplantation can trigger the pre-sensitization of T-cells and that these activated T-cells are subsequently eliminated by the application of MMF. In addition APCs (antigen presenting cells) play an important role in this setting. MSC seem to delay dendritic cells activation, but cannot completely prevent them from maturation and differentiation, so that a regulatory influence of APC is still possible. Animals treated with MSC showed a high infiltration with T-cells compared to animals treated with MMF and MSC representing accelerated rejection of the graft. The controlled reduction of intracellular adhesion molecule 1 (CAM1) and E-Selectin at the endothelium by the combination of MMF and MSC is responsible for the attenuated transmigration of lymphocytes. In vitro enhanced T-cell suppression by MSC could be observed by the additional presence of INF-ɣ. Based on our results, MMF did not influence INF-ɣ levels in vivo. In conclusion our data show a unique synergistic protective effect by the combination of MMF and MSC in the organ transplant setting. Further investigation will help to develop new innovative strategies of immuno-protective treatment in human organ transplantation.

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