Untersuchungen zu regenerativen und protektiven Mechanismen beim neuronalen Zelltod nach zerebraler Ischämie

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Date:	20 November 2003
Referee:	Armin (Prof. Dr.) Kurtz
Date of exam:	15 October 2002
Institutions:	Biology, Preclinical Medicine > Institut für Physiologie > Prof. Dr. Armin Kurtz
Keywords:	Neurogenese , Schlaganfall , Programmierter Zelltod , Inflammation , Antisense-Oligonukleotide , Caspase-3 , TGF-beta , Ischemia , Apoptosis , antisense-oligonucleotides , Caspase-3 , TGF -beta
Dewey Decimal Classification:	500 Science > 570 Life sciences
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	10136

Abstract (German)

Der Schlaganfall ist nach Herz-Kreislauf- und Krebserkrankungen die dritthäufigste Todesursache weltweit und wirtschaftl. betrachtet in den westl. Industrieländern die teuerste Krankheitsgruppe überhaupt. Mögliche Ansätze protektiver Mechanismen zur Reduzierung des neuronalen Zelltods nach einer fokalen Ischämie, im Fadenmodell der Ratte wurden überprüft. Auch das endogene Potential des adulten ...

Abstract (German)

Der Schlaganfall ist nach Herz-Kreislauf- und Krebserkrankungen die dritthäufigste Todesursache weltweit und wirtschaftl. betrachtet in den westl. Industrieländern die teuerste Krankheitsgruppe überhaupt.
Mögliche Ansätze protektiver Mechanismen zur Reduzierung des neuronalen Zelltods nach einer fokalen Ischämie, im Fadenmodell der Ratte wurden überprüft. Auch das endogene Potential des adulten Säugergehirns zur Neurogenese im Infarktgebiet nach Ischämie wurde in vivo untersucht.
Die erste pathophysiologische Konsequenz wenige Minuten nach einer Durchblutungsstörung im Gehirn ist eine Permeabilitätsstörung der Blut-Hirn-Schranke. Diese wurde sofort mit Reperfusion benutzt, um eine unmittelbare Erreichbarkeit des ischämischen Zielgewebes, durch intra-arterielle Applikation, für therapeutische Substanzen nachzuweisen.
Für die Neuroprotektion wurden drei verschiedene Ansätze gewählt. Neben der Inhibierung der Apoptose durch Caspase-3 Inhibitoren und spezif. Inhibitoren der beiden Matrix-Metalloproteinasen 2 und 9, konnte eine Reduzierung der Infarktgrösse nach Ischämie auch durch Antisense-Oligonukleotide gegen ein TGF-b inhibierendes Protein magnetresonanztomographisch ermittelt werden.
Damit wurde neben der Apoptose auch die Inflammation, die der Apoptose vorangeht, durch intra-arterielle Applikation verschiedener Substanzen vermindert.
Darüberhinaus wurde in der vorliegenden Arbeit die Proliferation neuronaler Stammzellen, nach transienter fokaler Ischämie auch im Infarktkerngebiet, im Kortex und im Striatum immunhistochemisch gezeigt, und stützt damit die Hypothese, dass Neurogenese im Gehirn adulter Säuger unter pathophysiologischen Bedingungen auch ausserhalb der beiden neurogenen Zonen, dem Gyrus dentatus und der subventrikulären Matrix, stattfindet. So darf das bis heute aufrechterhaltene Dogma, es gäbe keine kortikale Neurogenese im Gehirn adulter Säuger nach Ischämie, in Frage gestellt werden.

Translation of the abstract (English)

Stroke represent the third most frequent cause of death worldwide and constitute the most cost-effective disease in world`s industrial countries. Possible protective mechanisms after ischemia were investigated. Neuronal cell death after focal stroke was researched by middle cerebral artery occlusion (MCAO) in rat. Furthermore, the endogenous potential of adult mammalian brain for neurogenesis in ...

Translation of the abstract (English)

Stroke represent the third most frequent cause of death worldwide and constitute the most cost-effective disease in world`s industrial countries.
Possible protective mechanisms after ischemia were investigated. Neuronal cell death after focal stroke was researched by middle cerebral artery occlusion (MCAO) in rat. Furthermore, the endogenous potential of adult mammalian brain for neurogenesis in the infarct area was determined in vivo.
First pathological consequence few minutes after continuous disturbance of blood circulation due to the occlusion is the breakdown of blood brain barrier. Immediately with reperfusion different therapeutics were applicated intraarterial to analyze reachability of ischemic tissue.
To reduce the infarct size after ischemia three different neuroprotective approaches were create. Beside a Caspase-3 inhibitor to reduce apoptosis a specific inhibitor to matrix-metalloproteinase2 and �9 were used. In addition antisense oligonucleotides against a TGF-b inhibiting protein revealed a reduction in infarct size which was visualized by magnetic resonance tomography.
For this reason not only apoptosis but also inflammation, which pre-occurs, became lessened after intraarterial application of this different conceivable therapeutics.
Supplementary, in the present work the proliferation of neuronal stem cells (by administring the proliferation marker bromdeoxyuridin) after transient fokal ischemia also in the infarcted area, the cortex and the striatum, was observed. Therewith, the hypothesis that neurogenesis in adult mammalian brain under pathophysiological conditions also occurs in others, except the neurogenic regions, the dentate gyrus and the subvetricular zone, becomes evident. So that today`s dogma that cortical neurogenesis in adult mammalian brain after ischemia is not existent must be questioned.

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