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- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-opus-2895
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.10203
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Open Access Type: | Primary Publication |
| Date: | 20 June 2004 |
| Referee: | Burkhard (Prof. Dr.) König |
| Date of exam: | 20 June 2003 |
| Institutions: | Chemistry and Pharmacy > Institut für Organische Chemie > Lehrstuhl Prof. Dr. Burkhard König |
| Keywords: | Endiine , Makrocyclische Verbindungen , Cyclisation , Substituenteneffekt , , Enediyne , macrocycle , cyclization reaction , substituents effects |
| Dewey Decimal Classification: | 500 Science > 540 Chemistry & allied sciences |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 10203 |
Abstract (German)
Endiinstrukturen finden sich in vielen Antibiotika, wie zum Beispiel Esperamicin A1, Calicheamicin g1I und Dynemicin A, und sind die Ursache für ihre cytotoxischen Eigen-schaften. Sie durchlaufen eine spontane thermische Cyclisierung, dabei entstehen ben-zoide Diradikale, die das Zuckergerüst der DNA spalten, was schließlich zum Zelltod führt. In der Natur kann die Reaktivität des ...
Abstract (German)
Endiinstrukturen finden sich in vielen Antibiotika, wie zum Beispiel Esperamicin A1, Calicheamicin g1I und Dynemicin A, und sind die Ursache für ihre cytotoxischen Eigen-schaften. Sie durchlaufen eine spontane thermische Cyclisierung, dabei entstehen ben-zoide Diradikale, die das Zuckergerüst der DNA spalten, was schließlich zum Zelltod führt. In der Natur kann die Reaktivität des Endiinchromophors reguliert werden. So kann die Endiineinheit durch Proteine, die an die Endiinstruktur fest gebunden sind, stabilisiert werden oder konformell gespannte, reaktive Endiine werden durch Trigger-mechanismen freigesetzt.
Aber auch eine Modulation der Endiinreaktivität durch elektronische Effekte ist mög-lich. Die Einleitung dieser Arbeit gibt eine Übersicht zu den bislang bekannten und un-tersuchten Einflußgrößen.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden zunächst weitere mögliche Faktoren einer Regulation der Endiinreaktivität durch elektronische Substituenteneffekte erforscht. Endiine mit Carbonylgruppen als p-Akzeptoren an der terminalen Alkinposition des Endiinsystems wurden untersucht. Es wurde das 1,2-Bis-(1-butin-3-onyl)benzol durch die Reaktion der entsprechenden Bis-lithium-acetylide mit Ethanal und anschließender Oxidation zum Keton synthetisiert. Thermolyse von 1,2-Bis-(1-butin-3-onyl)benzol in Gegenwart des Waserstoffdonors 1,4-Dicyclohexadien ergab das erwartete Bergman-Cyclisierungsprodukt. Die thermische Reaktivität von 1,2-Bis-(1-butin-3-onyl)benzol ist geringer als die Reaktivität des nicht substituierten Endiins. p-Akzeptoren an der terminalen Alkinposition erhöhen die thermische Reaktivität von Endiinen somit nicht. Im Gegensatz zum nicht substituierten Endiin bildet sich bei der Thermolyse von 1,2-Bis-(1-butin-3-onyl)benzol ein Nebenprodukt, das die gleiche Masse wie das erwartete Bergman-Cyclisierungsprodukt hat, jedoch nicht vollständig charakterisiert werden konnte. Weiterhin wurde Dec-5-en-3,6-diin-2,9-dion durch die Reaktion des entspre-chend TMS-geschützten Endiins mit Acetylchlorid in Gegenwart von Aluminium-trichlorid hergestellt. Diese sehr instabile und in Substanz polymerisierende Verbindung wurde jedoch nicht weiter untersucht.
Der Effekt der Benzoanellierung auf die Reaktivität von Endiinen wurde bereits in der Literatur beschrieben. Im Rahmen dieser Arbeit wurde eine effiziente Synthese von 1,2-Diethinyl-4-nitrobenzol vorgestellt und die Reaktivität von Nitro-substituierten Verbin-dung mit Hilfe der Differentialthermoanalyse (DSC) untersucht. Dabei zeigte sich, daß bei der Thermolyse dieser Endiine Nebenreaktionen auftreten, die abhängig von den verwendeten Versuchsbedingungen sind. Eine Produktanalyse des Reaktionsgemisches nach der Cyclisierung zeigte das Vorhandensein des erwarteten Bergman-Cyclisierungsprodukts.
Aufgrund computergestützte Berechnungen wurde vorhergesagt, daß ein Stickstoffatom als s-Akzeptor am terminalen Alkinkohlenstoffatom die Reaktionsbarriere der Cyclisie-rung senken sollte. Daher wurden erstmals Sulfonamidendiine durch eine Reaktion von Arylphenyliodoniumtriflat mit N-Benzyl-4-methylbenzolsulfonamid hergestellt und die Bergman-Cyclisierung untersucht, um den Einfluß des Substituenten auf diese Reaktion zu bestimmen. Kinetische Untersuchungen zeigten, daß das Sulfonamidendiin im Ver-gleich zum entsprechenden nichtsubstituierten 1,2-Diethinylbenzol schneller cyclisiert. Sulfonamidsubstituenten haben somit einen aktivierenden Einfluß auf die Bergman-Cyclisierung. Eine Produktanalyse zeigte, daß sich das erwartete Bergman-Cyclisierungsprodukt gebildet hat.
Mit dem Ziel wasserlösliche, reaktive Endiine mit Triggerfunktion herzustellen, wurden im letzten Teil der Arbeit hochfunktionalisierte, zehngliedrige Tetrahydroxyendiine synthetisiert, deren Reaktivität mit Hilfe von Isopropylidenschutzgruppen gesteuert werden sollte. In dieser Synthese stellte eine Pinakolreaktion den Schlüsselschritt dar.
Es konnte gezeigt werden, daß durch das Entfernen der Isopropylidenschutzgruppe die Reaktivität des Endiins stark zunimmt. Der Einfluß dieser Endiine auf das Wachstum von Brustkrebszellen wurde anhand der MDA-MB-231-Zellinie untersucht. Die ent-schützten Endiine zeigten eine nur geringe, aber signifikante Hemmung des Wachs-tums.
Translation of the abstract (English)
Enediyne structures can be found in many antibiotics, such as esperamicin A1, calicheamicin g1 and dynemicin A, and are the cause of the cytotoxic characteristics of such antibiotics. They undergo a spontaneous thermal cyclization reaction leading to benzoic diradicals. These radicals split the sugar backbone of DNA, which eventually causes cell death. Nature is able to regulate the reactivity of ...
Translation of the abstract (English)
Enediyne structures can be found in many antibiotics, such as esperamicin A1, calicheamicin g1 and dynemicin A, and are the cause of the cytotoxic characteristics of such antibiotics. They undergo a spontaneous thermal cyclization reaction leading to benzoic diradicals. These radicals split the sugar backbone of DNA, which eventually causes cell death. Nature is able to regulate the reactivity of the enediyne chromophore. Thus proteins that are firmly bound to the enediyne structure can stabilize the enediyne unit. Alternatively, conformationally strained reactive enediynes are released through trigger mechanisms.
A modulation of enediyne reactivity is also possible by means of electronic effects. The introduction to this thesis gives an overview of the parameters which are known and which have been examined so far in this respect.
Within the scope of this project possible factors for regulating the reactivity of enediynes using electronic substitution effects were examined. Enediynes containing carbonyl groups as p-acceptors at the terminal alkyne position of the enediyne system were examined. 1,2 bis-(1-butyne-3-oneyl)benzene was synthesized into the ketone through the reaction of the corresponding bis-lithium acetylides with acetaldehyde and subsequent oxidation. Thermolysis of 1,2 bis-(1-butyne-3-oneyl)benzene in the presence of 1,4-cyclohexadiene produced the expected Bergman cyclization product. The thermal reactivity of 1,2 bis-(1-butyne-3-oneyl)benzene is smaller than the reactivity of the unsubstituted enediyne. Therefore p-acceptors at the terminal alkyne position do not enhance the thermal reactivity of enediynes. Unlike the unsubstituted enediyne, thermolysis of 1,2 bis-(1-butyne-3-oneyl)benzene produces a byproduct which has the same mass as the expected Bergman cyclization product but which was not able to be fully characterized. Furthermore, dec-5-ene-3,6-diyne-2,9-dione was synthesized by reaction of the corresponding TMS-protected enediyne with acetyl chloride in the presence of aluminium trichloride. However, dec-5-ene-3,6-diyne-2,9-dione, which is a very unstable compound that polymerizes in substance, was not investigated further.
The effect of benzanullation on the reactivity of enediynes has already been described in the available literature. As part of this project an efficient synthesis of 1,2-diethyneyl-4-nitrobenzene was shown and the reactivity of nitro-substituted compounds analyzed using differential scanning calometry (DSC). This revealed that the thermolysis of such enediynes produced byproducts which are dependent on the reaction conditions. An analysis of the product of the reaction mixture demonstrated the existence of the expected Bergman cyclization product.
Using computer-aided calculations it was predicted that a nitrogen atom as s-acceptor on the terminal alkyne carbon atom would lower the reaction barrier of the cyclization. For this reason sulfonamide enediynes were synthesized for the first time. The reaction of aryl phenyl iodonium triflate with N-benzyl-4-methylbenzene sulfonamide produced the sulfonamide enediyne. The Bergman cyclization was then examined in order to determine the influence of the substituent on this reaction. Kinetic measurements showed that in comparison the sulfonamide enediyne cyclized faster than the corresponding unsubstituted 1,2-dietyneylbenzene. Thus sulfonamide substituents have an activating influence on the Bergman cyclization process. Product analysis revealed the formation of the expected Bergman cyclization product.
With the objective of synthesizing water soluble, reactive enediynes that possess a trigger function, highly functionalized ten-membered cyclic tetrahydroxy enediynes were synthesized during the last stage of this thesis. The reactivity of these enediynes was to be controlled with the help of isopropylidene protecting groups. A pinacol reaction was the key step of this synthesis.
It was shown that the reactivity of the enediyne increases strongly as a result of removing the protecting group. In addition, the influence of these enediynes on the growth of breast cancer was investigated using MDA-MB-231 cells. The deprotected enediynes showed a small but significant inhibition of cell growth.
Metadata last modified: 26 Nov 2020 13:32
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