Charakterisierung humaner regulatorischer CD3+ CD4- CD8- T-Lymphozyten und Analyse der Suppressorfunktion des Peptid-MHC Klasse I Komplexes

URN to cite this document:: urn:nbn:de:bvb:355-opus-3176
DOI to cite this document:: 10.5283/epub.10240

Fischer, Karin

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Date of publication of this fulltext: 07 Dec 2004 15:37

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Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	6 December 2004
Referee:	Susanne (Prof. Dr.) Modrow
Date of exam:	17 November 2003
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene Biology, Preclinical Medicine
Keywords:	Suppressorzelle , T-Lymphozyten-Rezeptor , MHC , MHC Klasse I , Antigen CD3 , Antigen CD4 , Antigen CD8 , Toleranz <Biologie> , Immunologie , Zielzelle <Immunologie> , FACS , Toleranzinduktion , Vetoeffekt , Vetozelle , doppeltnegative T-Zelle , Suppression , Tolerance induction , veto effect , veto cell , double negative T cell , suppression
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	10240

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Abstract (German)

Abstract (German)

In der Literatur sind verschiedene humane und murine Subpopulationen von Suppressor T-Lymphozyten beschrieben, die in der Lage sind, zumeist über lösliche Faktoren wie z.B. IL-10 oder TGF-beta eine Suppression aktivierter T-Zellen einzuleiten. Eine hochspezifische Form der Suppression, bei welcher es zu einer Deletion aktivierter, zytotoxischer T-Zellen (CTL) über deren T-Zell-Rezeptor (TCR) kommt, konnte bereits für das murine System gezeigt werden (Zhang ZX et al. Nat. Med. 2000; 6(7): 782-789):
CD3+ CD4-CD8- TCRalpha beta+ doppeltnegative (DN) T-Zellen aquirieren Peptid-MHC(pMHC)-Komplexe von Antigen-präsentierenden Zellen (APC). Die erworbenen pMHC-Komplexe werden auf der Oberfläche der Suppressorzellen präsentiert und dienen als Effektorstruktur, um mit dem TCR eines spezifischen CTL zu interagieren. Über den fas/fasL-Signalweg kommt es zur Apoptose-Induktion in den CTL.
In der vorgelegten Dissertation konnte gezeigt werden, dass auch humane DN T-Zellen (TCRalpha beta+ und TCRgamma delta+) in der Lage sind, pMHC-Komplexe von APC zu aquirieren. Der Transfer von pMHC-Komplexen konnte als ein zeitabhängiger, akkumulativer Prozess charakterisiert werden. Transferversuche im Transwell-System zeigen, dass der pMHC-Transfer abhängig ist von einem Zell-Zell-Kontakt zwischen APC und DN T-Zelle. Es konnten Hinweise dafür gesammelt werden, dass der Transfer der pMHC-Komplexen Antigen-unspezifisch erfolgt.
Ausserdem konnte nachgewiesen werden, dass humane DN T-Zellen in der Lage sind, in einer gemischten Lymphozytenreaktion allospezifische T-Zellen zu unterdrücken. Dabei kommt es zu einem Verlust der Lyse-Kapazität gegenüber Zielzellen vom "Stimulator-Typ".
Ausschlaggebend für die Ausübung des "Veto-Effektes" ist die Expression der adäquaten pMHC-Komplexe vom "Stimulator-Typ". Third-party DN T-Zellen sind zu keiner Veto-Aktivität in der Lage. Eine Veto-Aktivität kann von third-party DN T-Zellen jedoch erworben werden durch eine Vorkultur mit APC vom "Stimulator-Typ".
Weiter konnte in einem autologen Testsystem konnte gezeigt werden, dass sowohl TCRalpha beta+ als auch TCRgamma delta+ DN T-Zellen nach einer Konditionierungkultur mit Melan-A-beladenen APC in der Lage sind, Melan-A-spezifisch Apoptose in CD8+ CTL zu induzieren.
Schliesslich erhärteten sich Hinweise darauf, dass Patienten mit verschiedenen Autoimmunerkrankungen quantitative und phänotypische Aberrationen innerhalb der DN T-Zell-Population aufweisen.

Translation of the abstract (English)

Several subpopulations of various human and murine suppressor T lymphocytes are described in the literature, which are capable of suppressing activated T cells, mostly via soluble factos such as IL-10 and TGF-beta. Already a highly specific form of suppression could be shown for the murine system, in which cytotoxic T cells (CTL) are deleted via their T cell receptor (TCR) (Zhang ZX et al. Nat. Med. 2000; 6(7): 782-789): CD3+ CD4-CD8- TCR alpha beta+ double negative (DN) T cells acquire peptide MHC (pMHC) complexes from antigen presenting cells (APC). The acquired pMHC complexes are presented on the surface of the suppressor cells and serve as effector molecules for the interaction with the TCR of a specific CTL. Apoptosis induction is mediated via the fas/fasL pathway. In the presented PhD thesis, it could be shown that human DN T cells (TCR alpha beta + and TCR gamma delta +) can acquire pMHC complexes from APC. It could be demonstrated that the transfer of pMHC complexes is a time-dependent, accumulative process. Transfer experiments in a transwell system showed that the pMHC transfer is dependent on a cell-cell contact between APC and DN T cells. There is evidence that the transfer of pMHC complexes is an antigen independent process.
Moreover it could be proven that human DN T cells are able to suppress allo-specific T cells in a mixed lymphocyte reaction. During this process the capacity for 'stimulator type' target cell lysis is lost.
Determining for the exertion of the 'veto effect' is the expression of adequate pMHC complexes of the 'stimulator type'. Third party DN T cells are not capable of mediating veto activity. However, veto activity can be acquired by third party DN T cells by precultivating them in the presence of 'stimulator type' APC.
Furthermore, it could be demonstrated in an autologous readout system that TCR alpha beta+ as well as TCR gamma delta+ DN T cells can induce Melan-A specific apoptosis in CD8+ CTL after conditioning with Melan-A loaded APC.
Finally, hardened evidence was obtained that patients with various autoimmune diseases displayed quantitative and phenotypic aberrations within the DN T cell population.

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