Qualitätskriterien für Proteinstrukturen aus NMR-Daten

URN to cite this document:: urn:nbn:de:bvb:355-opus-4567
DOI to cite this document:: 10.5283/epub.10287

Rieping, Wolfgang

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Date of publication of this fulltext: 16 Feb 2005 06:57

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Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Date:	15 February 2005
Referee:	Hans-Robert (Prof. Dr. Dr.) Kalbitzer
Date of exam:	16 September 2004
Institutions:	Biology, Preclinical Medicine > Institut für Biophysik und physikalische Biochemie > Prof. Dr. Dr. Hans Robert Kalbitzer
Keywords:	NMR-Spektroskopie , Kern-Overhauser-Effekt , Strukturaufklärung , Bayes-Inferenz , Markov-Ketten-Monte-Carlo-Verfahren , Molekulardynamik , Qualität , Unsicherheit , , NMR structure determination , Bayesian inference , molecular dynamics , quality , uncertainty
Dewey Decimal Classification:	500 Science > 570 Life sciences
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	10287

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Abstract (German)

Abstract (German)

Seit den Anfängen von makromolekularer Strukturbestimmung durch hochaufgelöste Kernspinresonanz-Spektroskopie ist die Frage nach der Qualität der erzeugten Strukturen wiederholt gestellt worden: Experimentelle Daten sind verrauscht und unvollständig, NMR-Parameter hängen von einer Vielzahl physikalischer Effekte ab, die nicht oder nur näherungsweise beschrieben werden können. Die
vorliegende Arbeit befaßt sich mit der Fragestellung, wie sich experimentelle Ungenauigkeiten und Näherungen in den theoretischen Modellen quantitativ auf die Verläßlichkeit auswirken, mit der die Positionen der einzelnen Atome einer NMR-Struktur berechnet werden können. Es zeigt sich, daß die Bestimmung dieser
Verläßlichkeit als Teil des Strukturberechnungsprozesses selbst aufgefaßt werden muß, konventionelle Methoden für eine objektive Beantwortung dieser Fragestellung jedoch grundsätzlich ungeeignet sind. Die in dieser Arbeit vorgestellten Methoden basieren auf dem Prinzip der induktiven Strukturbestimmung (ISD), einem neuen, wahrscheinlichkeitstheoretischen Zugang zur Strukturbestimmung. Es wurde eine Methode entwickelt, welche die objektive Berechnung der strukturellen Unsicherheitsbehaftung einer NMR-Struktur im Sinne eines atomweisen Fehlerbalkens gestattet. Die berechneten Koordinatenunsicherheiten werden eindeutig von den experimentellen Daten sowie von Zusatzannahmen bestimmt, die für die Interpretation der Daten vonnöten sind. Die Methode basiert auf einem probabilistischen Verteilungsmodell, das mit Hilfe eines Markov-Ketten-Monte-Carlo-Algorithmus aus den Daten geschätzt wird. Beispielrechnungen mit NOESY-Daten demonstrieren die Methode sowie die Effizienz des Algorithmus. Die Qualität eines Datensatzes nimmt unmittelbaren Einfluß auf die Koordinatenunsicherheiten. Ein intuitiv zu interpretierendes Maß für die Qualität eines Datensatzes folgt aus der statistischen Beschreibung der experimentellen Messungen. Verglichen mit herkömmlichen, externen Qualitätsmaßen ist für seine Bestimmung kein zusätzlicher Rechenaufwand nötig. Eigenschaften
des Konsistenzmaßes sowie die Auswirkungen von Inkonsistenzen in den Daten auf die Verläßlichkeit einer NMR-Struktur werden anhand zahlreicher Simulationen untersucht.Um systematische Fehler und Unsicherheiten in den Koordinaten einer NMR-Struktur zu reduzieren, wurde ein Datenmodell für dipolare Kreuzrelaxationsraten entwickelt, welches dynamikinduzierte Inkonsistenzen in den Messungen explizit berücksichtigt. In dem verfolgten Ansatz wird der Grad der Inkonsistenz für jede Messung individuell modelliert. Die Zahl der
zu bestimmenden Parameter übersteigt daher grundsätzlich die Anzahl der Messungen. Beispielrechnungen zeigen, daß in einem wahrscheinlichkeitstheoretischen Zugang auch komplexe Modelle verläßlich aus den Daten geschätzt werden können. Dies bedeutet ein hohes Maß an Flexibilität bei der Beschreibung experimenteller Meßgrößen: Mit Hilfe des vorgestellten
Datenmodells wird die Qualität einer Struktur deutlich verbessert und Unsicherheiten in den dreidimensionalen Koordinaten zugleich reduziert.

Translation of the abstract (English)

Since the beginning of macromolecular structure determination by high resolution nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy, the quality of NMR structures has been the source of some concern: experimental data are noisy and incomplete, NMR parameters depend on physical effects for which theory makes no or only approximate predictions. In this thesis I am addressing the question, how errors in the data and approximations in the theory quantitatively affect the reliability with which the atom positions of a macromolecule can be
reconstructed. I find that the estimation of structural uncertainty needs to be considered an integral part of structure determination itself; the conventional approach to structure calculation, however, is inappropriate for answering this question in an objective way. The methods being developed in this thesis are based on the principle of inferential structure determination (ISD), a new approach to structure determination using Bayesian probability theory. I present a method that allows an objective judgement of structural uncertainty in terms
of a statistical error bar. The calculated atomic uncertainties are uniquely determined by the experimental data and background assumptions that are necessary to describe the data. The method is based on a probabilistic density model that is estimated from the data using Markov chain Monte Carlo techniques. Example calculations for two proteins using data from nuclear Overhauser effect spectroscopy (NOESY) experiments demonstrate the performance of the algorithm. The data quality is one of the factors that influence structural uncertainty. A measure for the quality of a data set follows directly
from the statistical description of the measurements. Unlike conventional, "external" quality scores, its calculation does not require additional numerical effort. Properties of the quality measure and the impact of errors in the data on the structural uncertainty are analysed by numerous calculations. Internal dynamics of a macromolecule can lead to inconsistent NOESY data that result in
systematic errors in the atomic positions. In order to reduce structural errors, I have developed a model that explicitly accounts for such inconsistencies. The degree of inconsistency is modelled separately for each measurement. Thus, the total number of unknown parameters of the model always exceeds the number of
data. Calculations show that an probabilistic approach allows one to reliably estimate even complex models; this permits some flexibility in modelling experimental observables. Compared to a model that does not account for systematic errors, the presented approach leads to both a gain in structural quality and a decrease in structural uncertainty.

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