Die Blockade des Neuropilin-2 als mögliches therapeutisches Prinzip bei Arthritis

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Fassold, Alexander

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Date of publication of this fulltext: 18 Feb 2010 09:13

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Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Date:	18 February 2010
Referee:	Prof. Dr. Achim Göpferich and Prof. Dr. Rainer H. Straub
Date of exam:	8 February 2010
Institutions:	Chemistry and Pharmacy > Institute of Pharmacy > Pharmaceutical Technology (Prof. Göpferich)
Keywords:	Rheumatoide Arthritis, sympathisches Nervensystem, Nervenfaserrückzug, Ganglien
Dewey Decimal Classification:	500 Science > 570 Life sciences 600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	11736

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Abstract (German)

Abstract (German)

Die Aufgabe dieser Arbeit bestand darin, einen möglichen neuen Therapieansatz in der Behandlung der RA zu entwickeln. Dem beobachteten Verlust von sympathischen Nervenfasern aus dem Entzündungsgebiet bei RA und anderen Entzündungskrankheiten sollte entgegengewirkt werden, da die Neurotransmitter des sympathischen Nervensystems (SNS) in hohen Konzentrationen anti-inflammatorisch wirken und somit deren Verlust einen Chronifizierungsfaktor der Entzündung darstellen könnte. Für den Verlust der Nervenfasern konnten Repulsionsfaktoren aus der Familie der Semaphorine verantwortlich gemacht werden. Da mehrere Mitglieder aus der Familie der Semaphorine an den verantwortlichen promisken Rezeptor
NPN-2 auf den sympathischen Nervenendigungen binden, war die Möglichkeit der Neutralisierung eines einzelnen Repulsionsfaktors nicht möglich. Mit dem Einsatz eines löslichen Neuropilin-2 Fc-Fusionskonstrukts (NPN-2fc) sollten die Repulsionsfaktoren abgefangen werden, um deren Bindung an den NPN-2-Rezeptor auf den sympathischen Nervenendigungen zu verhindern. Die Bedeutung der Blockade dieses Rezeptors wurde für das Krankheitsgeschehen der Arthritis untersucht. Für die Untersuchung von sympathischen Nervenfasern in vitro konnte ein Neuriten-Auswachs-Assay entwickelt werden, mit dem die Wirkung von Semaphorin 3F getestet werden konnte. Es bestätigte sich, dass Semaphorin 3F für die Repulsion sympathischer Nervenfasern verantwortlich ist. Allerdings zeigte sich, dass die ursprüngliche Idee, die Semaphorine mit einem NPN-2 Fc-Fusionskonstrukt zu neutralisieren, in der Praxis nicht möglich ist. Unerwarteterweise verstärkte das Konstrukt die Nervenfaserrepulsion von sympathischen Nervenfasern in vitro und die Krankheitsausprägung der experimentellen Arthritis in vivo. Außerdem befanden sich in der Synovialflüssigkeit bei Patienten mit RA höhere Konzentrationen des löslichen NPN-2 im Vergleich zu Patienten mit Osteoarthrose (OA).
Trotz dieses unerhofften Ergebnisses kann man aber trotzdem von einem Erfolg sprechen. Der gewonnene Erkenntnisgewinn über das NPN-2 könnte zu möglichen neuen Therapiestrategien führen. So könnte eine Hemmung des NPN-2-sheddings zu einer Verbesserung im Krankheitsverlauf der Arthritis beitragen. Weiterhin bestünde die Möglichkeit, das bisher eingesetzte Konstrukt durch ein anderes Konstrukt, welches aus einem NPN-2 und einem Plexin besteht, zu ersetzen. Durch die gleichzeitige Hemmung des NPN-2 und des Plexins könnte vermutlich der erhoffte neutralisierende Effekt erzielt werden. Der Effekt dieses Konstrukts wäre dann wieder im Neuriten-Wachstumsassay in vitro und in der Kollagen Typ II – induzierten Arthritis in vivo zu testen. Weiterhin stellt der etablierte Neuriten-Wachstumsassay die Möglichkeit dar, die Wirkung versch. anderer Substanzen auf das Verhalten der Nervenfasern zu testen. Auf diese Weise wäre die Identifikation von zusätzlichen Faktoren denkbar, die für den Rückzug der sympathischen Nervenfasern verantwortlich sind.

Translation of the abstract (English)

The idea of this work was to develop a possible new therapeutic approach in the treatment of rheumatoid arthritis (RA). The observed loss of sympathetic nerve fibers (SNF) in inflamed tissue of RA and other inflammatory diseases should be blocked because of the anti-inflammatory effect of their neurotransmitters in high concentrations. Sympathetic nerve repellents (semaphorins) could be identified as causal agents in RA. Because of binding of several repellent factors to the receptor NPN-2 the possibility of the neutralization of only one repellent factor was not possible. The intention was to block effects of semaphorins to allow outgrowth of SNF using a soluble Fc-fusion construct of the semaphorin receptor neuropilin 2 (NPN-2fc). The importance of the blockade of this receptor for the course of disease was investigated. In order to functionally study the role of semaphorin 3F, a new neuron outgrowth assay with primary sympathetic thoracic trunk ganglia of new-born mice was established. In this assay it could be confirmed that semaphorin 3F is responsible for the repulsion of sympathetic nerve fibers. In contrast to our expectations, soluble NPN-2fc did not inhibit repulsion but increased the repellent effect of semaphorin 3F. In experimental arthritis, NPN-2fc increased severity of the disease. Additionally, further experiments showed a higher amount of soluble NPN 2 in synovial fluid of rheumatoid arthritis compared to osteoarthritis patients.
Notwithstanding this unexpected result this work was a success. The attained knowledge about NPN-2 could lead to new therapy strategies. Increased shedding of NPN-2 is probably an unfavorable sign in RA which should be blocked. To be able to neutralize both, NPN 2 together with plexin, a new construct consisting of NPN-2 and Plexin could be employed. Afterward this construct has to be tested again in the outgrowth assay and in the animal model of collagen type II arthritis. In this way the identification of additional factors which are involved in the repulsion of sympathetic nerve fibers would also be possible.

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