Differentielles Shedding des löslichen Interleukin 6-Rezeptors durch Akut-Phase Proteine der Pentraxin- und Apolipoprotein-Familie

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Date:	22 January 2009
Referee:	Mariam (Prof. Dr.) Klouche
Date of exam:	28 November 2008
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin
Keywords:	Shedding , Interleukin 6 , Monozyten-Makrophagen-System , Akut Phase Proteine , löslicher Interleukin 6-Rezeptor , soluble Interleukin 6 receptor , shedding , acute phase proteins
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	12100

Abstract (German)

IL-6 ist der Hauptinduktor sowohl der hepatischen als auch der extrahepatischen Akut-Phase Proteine (APP). Im Hinblick auf die IL-6-vermittelte Regulation der Akut-Phase Reaktion ist allerdings die mögliche reziproke Interaktion von Akut-Phase Proteinen mit der IL-6-Signalkaskade als zentraler Aspekt bisher nicht untersucht worden. Ein entscheidender Unterschied des IL-6 im Vergleich zu anderen ...

Abstract (German)

IL-6 ist der Hauptinduktor sowohl der hepatischen als auch der extrahepatischen Akut-Phase Proteine (APP). Im Hinblick auf die IL-6-vermittelte Regulation der Akut-Phase Reaktion ist allerdings die mögliche reziproke Interaktion von Akut-Phase Proteinen mit der IL-6-Signalkaskade als zentraler Aspekt bisher nicht untersucht worden. Ein entscheidender Unterschied des IL-6 im Vergleich zu anderen Zytokinen ist die agonistische Aktivität löslicher IL-6-Rezeptoren (sIL-6R), wodurch dem IL-6-Signal eine potenziell systemische Responsivität eröffnet wird. Ein Mechanismus der Generierung von sIL-6R ist das Shedding, d. h. die proteolytische Abspaltung der Rezeptor-Ektodomäne von der Zelloberfäche. Vor diesem Hintergrund wurde in der vorliegenden Arbeit erstmals eine systematische in vitro-Analyse an humanen Monozyten und Makrophagen zum Nachweis eines APP-induzierten Shedding des sIL-6R durchgeführt.

Hierbei zeigte sich erstaunlicher Weise eine signifikante Induktion des sIL-6R-Shedding durch das inflammatorische Apolipoprotein SAA, wohingegen die Pentraxine CRP und PTX3 keinen derartigen Effekt hatten. Die SAA-vermittelte Induktion erfolgte in der für die akute Inflammation repräsentativen Konzentration von 50 μg/ml. Im Gegensatz zu differenzierten Makrophagen waren Monozyten nicht von der Induktion betroffen. Neben dieser Zellspezifität wurde außerdem der Nachweis einer Rezeptorspezifität erbracht, da durch SAA selektiv das Shedding des sIL-6R induziert wurde. Weder das ubiquitär exprimierte gp130, noch das Leukozytenadhäsionsmolekül L-Selektin zeigten sich diesbezüglich SAA-responsiv. Zudem deutet die signifikante Hemmung des SAA-induzierten Shedding von sIL-6R in Gegenwart des Metalloprotease-Inhibitors TAPI auf einen funktionell Protease-abhängigen Mechanismus hin.

Angesichts dieser Resultate stellt das SAA als neu indentifizierter endogener Aktivator des IL-6R-Shedding einen möglichen klinisch relevanten Aspekt in der Pathogenese entzündlicher Prozesse dar. Es bedarf daher einer weiteren Aufklärung seiner Funktion und Einbindung in inflammatorische Signalkaskaden wie des IL-6-Systems, um zukünftig spezifische therapeutische Instrumente entwickeln zu können.

Translation of the abstract (English)

Interleukin-6 (IL-6) is the main inductor of Acute Phase Proteins (APPs). But to date a possible reciprocal interaction of APP with the IL-6-System has not yet been studied. As a possible instrument of such feedback-regulation we focussed on Shedding of IL-6 receptor subunit glycoprotein 80 (IL-6R) because proteolytic ectodomain-cleavage results in generation in soluble forms of IL-6R (sIL-6R) ...

Translation of the abstract (English)

Interleukin-6 (IL-6) is the main inductor of Acute Phase Proteins (APPs). But to date a possible reciprocal interaction of APP with the IL-6-System has not yet been studied. As a possible instrument of such feedback-regulation we focussed on Shedding of IL-6 receptor subunit glycoprotein 80 (IL-6R) because proteolytic ectodomain-cleavage results in generation in soluble forms of IL-6R (sIL-6R) which remain to be functional agonists. Therefore we stimulated human monocytes and monocyte-derived macrophages with the classical Acute Phase Reactant C-reactive protein (CRP), its evolutionary precursor and prototypical extrahepatic APP Pentraxine-3 (PTX3) as well as the inflammatory apolipoprotein Serum amyloid A (SAA). Surprisingly we noticed a selective and at inflammatory concentrations dose-dependent induction of IL-6R-Shedding in response to SAA with maximum response at 50 µg/ml. In contrast the pentraxine-type APPs CRP and PTX3 had no effect although CRP had been reported in one study to induce Shedding of IL-6R by neutrophilic granulocytes. Most interestingly macrophages but not monocytes were affected by SAA´s induction of IL-6R-Shedding. SAA-mediated Shedding was limited to IL-6R whereas IL-6-receptor´s signal-transducer gp130 and leukocyte adhesion molecule L-Selectin were not responsive to SAA. Furthermore SAA-induced release of sIL-6R was strongly inhibited in presence of TNFα protease inhibitor TAPI indicating a protease-dependent mechanism. In view of that we conclude that SAA actively takes part in regulation of IL-6-system with special impact in chronic inflammation.

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