Untersuchungen zur Anwendbarkeit von Polyelektrolytmultischichten für Drug-Eluting Stents zur lokalen Freisetzung von Paclitaxel

URN to cite this document:: urn:nbn:de:bvb:355-opus-12894
DOI to cite this document:: 10.5283/epub.12301

Kröhne, Lutz

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Date of publication of this fulltext: 30 Jun 2009 14:01

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Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	29 June 2009
Referee:	Achim (Prof. Dr.) Göpferich
Date of exam:	29 May 2009
Institutions:	Chemistry and Pharmacy > Institute of Pharmacy > Pharmaceutical Technology (Prof. Göpferich)
Keywords:	Kontrollierte Wirkstofffreisetzung , Stent , Taxol , Polyelektrolyt , Biologischer Abbau , Polyelektrolytmultischichten , Drug-Eluting Stents , Paclitaxel , Polyglutaminsäure-Konjugat , Beschichtung , polyelectrolyte multilayer , drug-eluting Stents , Paclitaxel , layer-by-layer , polymer conjugates
Dewey Decimal Classification:	500 Science > 540 Chemistry & allied sciences
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	12301

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Abstract (German)

Abstract (German)

Drug-Eluting Stents (DES), welche antiproliferativ wirksame Substanzen wie Paclitaxel oder Sirolimus lokal freisetzen, werden seit einigen Jahren angewendet. Zur Beladung der Stentoberfläche mit Wirkstoffen, sowie für die verzögerte Freisetzung, werden bei den DES der ersten Generation die Drahtprothesen mit nichtabbaubaren Polymeren beschichtet. Das Ziel dieser Doktorarbeit war es, die Anwendbarkeit von Polyelektrolytmultischichten (PEM) als bioabbaubare Beschichtung zur lokalen Freisetzung von Paclitaxel (PTx) zu untersuchen. Es sollte geklärt werden, ob mit ultradünnen PEM eine ausreichende Wirkstoffbeladung und Freisetzung von PTx für DES erreicht werden kann.
Zum Aufbau von wirkstoffhaltigen Beschichtungen wurden Poly(L-glutaminsäure)-Paclitaxel-Konjugate (PG-PTx) synthetisiert und die Assemblierung zusammen mit Poly(L-lysin) (PLL) als Modellbeschichtung untersucht. Experimentell wurde analysiert, wie viele Polyelektrolytschichten zum Aufbau einer Beschichtung mit 10 µg/cm2 PTx erforderlich sind.
Es konnte gezeigt werden, dass Multischichten mit PG-PTx zusammen mit PLL aufgebaut werden können. Neben der Anzahl an Schichten kann durch die Beschichtungsbedingungen, insbesondere die Ionenstärke und der pH-Wert, die Wirkstoffbeladung von PEM kontrolliert werden. Nach nur 21 Polyelektrolytschichten konnte eine Beschichtung mit mehr als 10 µg/cm2 PTx hergestellt werden, wobei die Dicke der getrockneten Beschichtung unter 200 nm liegt.
Der Aufbau von PEM wurde mit der Schwingquarzwaage (QCM-D), UV/Vis-Spektroskopie und dem Rasterkraftmikroskop (AFM) analysiert. Mit Hilfe der UV/Vis-Spektroskopie konnte gezeigt werden, dass Paclitaxel aus Multischichten mit PG-PTx verzögert abgegeben wird. Insgesamt ist mit dieser Methode eine Freisetzung über ca. drei Wochen nachweisbar.
Aus der Beschichtung mit der höchsten Beladung wird auch die größte Menge an PTx abgegeben, wobei innerhalb von ca. 3-4 Tagen 50 % des PTx freigesetzt wird. Unter den gewählten in vitro Bedingungen wurde ein sehr hoher Restgehalt an PTx beobachtet, da insgesamt nur 42 % des Wirkstoffes aus den Multischichten abgegeben wurden. Bei allen Beschichtungen mit PG-PTx unabhängig von den Bedingungen bei der Assemblierung, wurde eine unvollständige PTx-Freisetzung in vitro festgestellt.
Mit Polyelektrolytmultischichten können wirkstoffhaltige ultradünne Beschichtungen mit ausreichender Wirkstoffbeladung bei einer technisch vertretbaren Anzahl an Schichten aufgebaut werden. Ein großer Vorteil der untersuchten Beschichtungstechnik besteht darin, dass die Synthese und Beschichtung voneinander unabhängige Herstellungsschritte darstellen und auch poröse Strukturen beschichtet werden können. Dadurch ist eine effektive Reinigung und Charakterisierung der pharmakologisch aktiven Polymere vor dem Aufbau der Beschichtung möglich. Der schichtweise Aufbau von PEM ermöglicht zusätzlich, unterschiedliche Konjugate mit verschiedenen Wirkstoffen und / oder chemischen Stabilitäten zu einer komplexen Gesamtbeschichtung zu kombinieren.

Translation of the abstract (English)

Drug-Eluting Stents (DES) that deliver antiproliferative agents like paclitaxel or rapamycin have been used for some years now. For the charging of the stent surface with active compounds as well as the controlled release the wire mesh prosthesis of the first-generation DES are coated with non-biodegradable polymers. The aim of the thesis was to investigate the applicability of polyelectrolyte multilayers (PEM) as a biodegradable drug-carrying coating for local delivery of paclitaxel (PTx). Therefore, the focus was on the issue, if ultrathin PEM can be loaded with PTx and release it in a sufficient manner.
For the build-up of drug containing coatings poly-L-glutamic acid-paclitaxel conjugates (PG-PTx) were synthesized and the assembling was investigated with poly-L-lysine (PLL) as model coating. The required number of polyelectrolyte layers for a PTx loading of 10 µg/cm2 was analyzed experimentally.
It was possible to evidence, that multilayers can be prepared with PG-PTx and PLL. Beside the number of layers the drug content of the coating can be controlled through the preparation conditions, in particular the ionic strength and the pH-value. With only 21 polyelectrolyte layers a loading with more than 10 µg/cm2 PTx could be achieved. In this case, the thickness of the coating was below 200 nm in dried state.
The build-up of PEM was analyzed with the quartz crystal microbalance with dissipation (QCM-D), UV/Vis spectroscopy and the atomic force microscope (AFM). With the help of UV/Vis spectroscopy it was possible to shown, that the PTx release is delayed. With this method a continuous drug release of more than three weeks was detectable.
The coating with the highest drug loading was eluting the largest amount of PTx, whereas 50 % of the incorporated PTx was released within the first 3-4 days. Under the selected in vitro conditions a high residual amount of PTx was observed. Only 42% of the incorporated drug was released. This type of fractional release was a generally observed phenomenon.
A lot of evidences were given that with polyelectrolyte multilayers drug-containing and eluting ultrathin coatings with an adequate drug loading and a workable amount of layers could be prepared. Advantages of the investigated coating technique are the independent preparation steps of synthesis and coating and the possibility to coat porous structures. Thereby, an effective purification and characterization of the pharmacological active polymers is possible before the build-up of the coating. The self-assembling layer-by-layer build-up additionally enables the preparation of coatings with different polyelectrolyte-drug conjugates and the combination of several drugs and / or chemical stabilities into one and the same structure.

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