Kinetische Untersuchungen zu Bildung und Abbau von Angiotensin-Peptiden aus Angiotensinogen durch humane Präadipocyten und Adipocyten

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	29 October 2009
Referee:	Gerd (Prof. Dr.) Schmitz
Date of exam:	15 October 2009
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin
Keywords:	Renin-Angiotensin-System , Fettgewebe , Fettzelle , Angiotensinogen , , renin angiotensin system , adipose
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	12356

Abstract (German)

Das humane systemische Renin-Angiotensin-System wirkt über seinen zentralen Metaboliten Angiotensin II an der Regulation des Blutdruckes und des Salz- und Wasserhaushaltes mit. Die Reaktionswege und beteiligten Peptide, sowie die Funktion des lokalen Renin-Angiotensin-Systems des humanen Fettgewebes sind jedoch bisher noch wenig bekannt. In der vorliegenden Doktorarbeit wurden humane subkutane ...

Abstract (German)

Das humane systemische Renin-Angiotensin-System wirkt über seinen zentralen Metaboliten Angiotensin II an der Regulation des Blutdruckes und des Salz- und Wasserhaushaltes mit. Die Reaktionswege und beteiligten Peptide, sowie die Funktion des lokalen Renin-Angiotensin-Systems des humanen Fettgewebes sind jedoch bisher noch wenig bekannt. In der vorliegenden Doktorarbeit wurden humane subkutane Präadipocyten in vitro zu Adipocyten differenziert und mit verschiedenen Angiotensin-Peptiden und Enzym-Inhibitoren versetzt. Die Zellüberstände wurden mittels optimierter HPLC-Methodik auf Synthese und Hydrolyse verschiedener Angiotensin-Spaltprodukte und mögliche beteiligte Enzyme untersucht. Besonderes Augenmerk wurde hier auf Angiotensin-Peptide mit bekannter biologischer Wirkung, sowie auf einen möglichen Zusammenhang zwischen dem Renin-Angiotensin-System des Fettgewebes und dem häufig gemeinsamen Auftreten von Adipositas, Hypertonus und cardiovaskulären Erkrankungen gelegt. Des weiteren wurde die endogene Angiotensinogen-Produktion sowie der Abbau exogen zugegebenen Angiotensinogens mittels immunologischem Nachweis und Western Blot untersucht.
Als wesentlichsten Unterschied zum klassischen Renin-Angiotensin-System bildeten Präadipocyten und Adipocyten Angiotensin (1 7) als zentrales Syntheseprodukt aus Angiotensin I. Für seine Entstehung und Hydrolyse ist das Enzym Neprilysin verantwortlich. Angiotensin (1 7) wies bisher in verschiedenen Geweben eine zu Angiotensin II antagonistische, vasoprotektive, vasodilatatorische und blutdrucksenkende Funktion auf. Sollte das im Fettgewebe entstehende Angiotensin (1 7) systemisch wirken, scheint dem subkutanen Fettgewebe somit eher eine protektive systemische Funktion bezüglich der Entstehung cardiovaskulärer Erkrankungen zuzukommen. Als weiteres relativ stabiles Syntheseprodukt des Angiotensinogen-Abbaus im Fettgewebe entstand Angiotensin (3 8), das als Inhibitor der Insulin-regulierten Aminopeptidase (IRAP) eine Rolle im Glucose-Haushalt spielen könnte. Das vasoaktive Angiotensin II des klassischen Renin-Angiotensin-Systems konnte im Fettgewebe nicht in nennenswerten Mengen nachgewiesen werden. Das zentrale Enzym des Fettgewebe-Renin-Angiotensin-Systems ist Neprilysin. Des weiteren konnte noch die Beteiligung mindestens einer Aminopeptidase und einer Carboxypeptidase nachgewiesen werden.
Der versuchte Nachweis von endogen durch Präadipocyten oder Adipocyten produziertem Angiotensinogen gelang nicht. Exogen zugegebenes Angiotensinogen nahm initial ab und im weiteren Verlauf wieder zu. Der Mechanismus hierfür bleibt unklar.

Translation of the abstract (English)

During the last years, a lot of research has been undertaken to better understand the local adipose renin-angiotensin system (RAS). Still, little is known about the effector angiotensin-peptides and their biological function, especially with respect to the development of obesity-associated diseases like hypertension, diabetes or dyslipidemia. The purpose of this study was to analyze the ...

Translation of the abstract (English)

During the last years, a lot of research has been undertaken to better understand the local adipose renin-angiotensin system (RAS). Still, little is known about the effector angiotensin-peptides and their biological function, especially with respect to the development of obesity-associated diseases like hypertension, diabetes or dyslipidemia.
The purpose of this study was to analyze the degradation of different angiotensin-peptides by human subcutaneous preadipocytes and in vitro differentiated adipocytes by using high performance liquid chromatography.
The results show that angiotensin-(1-7) is the main degradation product derived from angiotensin I and angiotensin-(1-9) through hydrolysis by neprilysin. Angiotensin II, the central effector peptide of the systemic RAS, could not be detected. Derived from angiotensin-(2-8) via aminoterminal degradation, angiotensin-(3-8), a known inhibitor of the insulin-regulated aminopeptidase (IRAP), seems to be another central peptide of the adipose RAS.
Future studies should address the possible systemic function of the vasodilatatory angiotensin-(1-7) as well as the association between angiotensin-(3-8) and the insulin metabolism. Also, comparative studies of the angiotensin pathways in visceral adipose tissue would likely deliver further valuable insights.

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