Inhibition of ABC transporters associated with multidrug resistance

URN to cite this document:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-134048
DOI to cite this document:: 10.5283/epub.13404

Egger, Michael

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Date of publication of this fulltext: 10 May 2010 08:52

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Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	10 May 2010
Referee:	Prof. Dr. Burkhard König
Date of exam:	24 April 2009
Institutions:	Chemistry and Pharmacy > Institut für Organische Chemie > Lehrstuhl Prof. Dr. Burkhard König
Keywords:	Organische Synthese , ABC-Transporter , Forskolin , Igelkopf , Allylierung , N-Arylierung , O-Arylierung , Ketoalkene , N-arylation , O-arylation , ketoalkenes
Dewey Decimal Classification:	500 Science > 540 Chemistry & allied sciences
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	13404

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Abstract (English)

Abstract (English)

The first part of this dissertation (chapters 1 and 2) deals with the inhibition of the ABC transporters ABCB1 (p-glycoprotein) and ABCG2 (breast cancer resistance protein). Less lipophilic and better water soluble analogues of the known ABCB1 inhibitor tariquidar were synthesized from one central building block via Cu(I)-catalyzed N/O-arylation reactions. These compounds were tested for their inhibitory activity against the ABCB1 transporter in a flow cytometric calcein-AM efflux assay and a correlation between their calculated log P values and their activities was observed. During this work it was discovered that slight structural modifications of the aromatic core resulted in potent ABCG2 inhibitors. Based on this finding a series of new ABCG2 inhibitors was prepared and found to be highly selective over ABCB1 and ABCC2. Such compounds, which are among the most potent and selective ABCG2 inhibitors known so far, might be useful for cancer treatment with respect to reversal of drug resistance, overcoming the blood brain barrier and targeting of tumor stem cells.

The second part of this work (chapter 3) describes the synthesis of ketoalkenes from the pale purple coneflower (Echinacea pallida). These compounds contain diene or triene motifs with skipped conjugation and were synthesized from one common vinyl zinc chloride precursor via Pd-catalyzed allylation reactions. The synthetic route developed at the same time allowed to prepare non-natural conjugated analogues via Suzuki and Sonogashira cross coupling reactions. Both the natural products and their analogues were tested for their ability to activate the human cannabinoid receptors 1 and 2 to find out whether such compounds might be responsible for the observed immunostimulatory effects of Echinacea extracts. While no significant activity of the natural products was observed at either receptor the new analogues showed micromolar potency at both cannabinoid receptors.

The last part (chapter 4) finally deals with the preparation of new tetracyclic forskolin analogues. Treatment of a forskolin-derived thionocarbonate with 1,3-dimethyl-2-phenyl-1,3-diaza-phospholidine resulted in an interesting rearrangement presumably via a carbene intermediate to yield a cyclic carbonate. Two new compounds were tested for their ability to activate adenylyl cyclase 1, 2 and 5 and found to be able to stimulate cAMP production at micromolar concentrations.

Translation of the abstract (German)

Im ersten Teil dieser Arbeit (Kapitel 1 und 2) wird die Hemmung der ABC-Transporter ABCB1 (p-Glycoprotein) und ABCG2 (breast cancer resistance protein) beschrieben. Ausgehend von einer zentralen Vorstufe wurden durch Cu(I)-katalysierte N- und O-Arylierungen weniger lipophile und besser wasserlösliche Analoga des ABCB1-Inhibitors Tariquidar synthetisiert. Die inhibitorische Aktivität dieser neuen Verbindungen gegen den ABCB1-Transporter wurde mittels eines durchflusszytometrischen Calcein-AM-Efflux-Assays bestimmt, wobei ein Zusammenhang zwischen den berechneten log P-Werten und den Aktivitäten der Verbindungen beobachtet wurde. Im Rahmen dieses Projekts wurde entdeckt, dass geringe strukturelle Modifikationen des aromatischen Grundgerüsts zu einem potenten ABCG2-Inhibitor führten. Aufgrund dieses überraschenden Ergebnisses wurde eine Reihe von ABCG2-Inhibitoren hergestellt, die sich als hoch selektiv gegenüber ABCB1 und ABCC2 herausstellten. Solche Verbindungen, die mit die potentesten und selektivsten bisher bekannten ABCG2-Inhibitoren sind, könnten im Hinblick auf eine Rückgängigmachung der Resistenz gegen Chemotherapeutika, Überwindung der Blut-Hirn-Schranke und Bekämpfung von Tumorstammzellen bedeutend für die Krebs-behandlung sein.

Der zweite Teil der Dissertation (Kapitel 3) beschreibt die Synthese von Ketoalkenen aus dem Blassen Sonnenhut (Echinacea pallida). Diese Verbindungen enthalten Dien- oder Trien-Motive mit unterbrochener Konjugation und wurden ausgehend von einer gemeinsamen Vinyl-Zinkchlorid-Vorstufe durch Pd-katalysierte Allylierungen hergestellt. Die entwickelte Syntheseroute ermöglichte darüber hinaus die Herstellung von konjugierten Analoga durch Suzuki- und Sonogashira-Kreuzkupplungen. Sowohl die Naturstoffe als auch ihre Analoga wurden hinsichtlich ihrer Fähigkeit untersucht, die humanen Cannabinoid-Rezeptoren 1 und 2 zu aktivieren, um herauszufinden, ob diese Verbindungen für den beobachteten immunostimulierenden Effekt von Echinacea-Extrakten verantwortlich sein könnten. Während für die Naturstoffe keine signifikante Aktivität beobachtet wurde, zeigten die Analoga mikromolare Potenz an beiden Rezeptoren.

Der letzte Teil der Arbeit (Kapitel 4) handelt schließlich von der Herstellung neuer tetrazyklischer Analoga des Naturstoffs Forskolin. Die Behandlung eines von Forskolin abgeleiteten Thionocarbonats mit 1,3-Dimethyl-2-phenyl-1,3-diaza-phospholidin führte zu einer interessanten, vermutlich über eine Carben-Zwischenstufe verlaufenden, Umlagerung zu einem zyklischen Carbonat. Zwei der neuen Analoga wurden auf ihre Fähigkeit untersucht, die Adenylylcyclase-Isoformen 1, 2 und 5 zu aktivieren. Trotz ihres deutlich höheren sterischen Anspruchs scheinen die untersuchten Verbindungen noch in die Bindungstasche des Enzyms zu passen und sind in der Lage, die cAMP-Bildung in mikromolaren Konzentrationen zu stimulieren.

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