Hemmung der Oberflächenexpression des koinhibitorischen Rezeptors PD-1 auf tumorspezifischen T-Zellen mittels siRNA als möglicher klinischer Therapieansatz

URN to cite this document:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-134135
DOI to cite this document:: 10.5283/epub.13413

Borkner, Lisa

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Date of publication of this fulltext: 02 Jun 2010 09:53

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Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	2 June 2010
Referee:	Prof. Dr. Ludwig Lehle
Date of exam:	6 April 2009
Institutions:	Biology, Preclinical Medicine > Institut für Pflanzenwissenschaften > Lehrstuhl für Zellbiologie und Pflanzenphysiologie (Prof. Dr. Klaus Grasser)
Keywords:	T-Lymphozyt, RNS-Interferenz, Mensch, Maus, Tumorimmunologie, Zellrezeptor, Inhibition, Transduktion, Protein CD279, retrovirale Transduktion, Koinhibition, PD-1, koinhibitorischer Rezeptor, PD-1, programmed death receptor - 1, coinhibitory receptor, coinhibition, CD279
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	13413

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Abstract (German)

Abstract (German)

Der koinhibitorische PD-1/PD-L1 Signaltransduktionsweg reguliert die T-Zellaktivität negativ und ist an der Aufrechterhaltung der peripheren Immuntoleranz beteiligt. Defekte führen im Tiermodell und im Menschen zu Autoimmunerkrankungen. In der Tumorimmunologie findet man den Rezeptor PD-1 auf tumorinfiltrierenden Lymphozyten, während der Ligand von zahlreichen Tumorarten exprimiert wird. Tumorspezifische T-Zellen können auf diesem Weg durch Tumoren gehemmt werden.
Der PD-1/PD-L1 Signaltransduktionsweg stellt daher einen Ansatzpunkt für Immuntherapien dar. Eine Möglichkeit den Signaltransduktionsweg zu unterbrechen ist der systemische Einsatz blockierender Antikörper, wie sie für den koinhibitorischen Rezeptor CTLA-4 bereits in der Klinik verwendet werden. Der Einsatz von anti-CTLA-4 mAb ist jedoch mit Autoimmun-Nebenwirkungen verbunden, da die periphere Toleranz gebrochen wird.
Um Autoimmun-Nebenwirkungen einer systemischen Blockade zu vermeiden, wurde RNAi durch retrovirale Transduktion mit siRNA-Vektoren als Methode gewählt, den Signaltransduktionsweg ausschließlich auf tumorspezifischen T-Zellen herunterzuregulieren.
Im 2C TCR tg Mausmodell konnten durch Transduktion mit siRNA-Vektoren die Effektorfunktionen (Zytokinproduktion, Proliferation) der T-Zellen gegen PD-L1 exprimierende Tumorzellen verbessert werden.
Im humanen System wurde der MART-spezifische 1D3 TCR, der in Kürze in einer klinischen Phase I Studie zum Einsatz kommen wird, verwendet, um TAA-spezifische T-Zellen zu generieren. Durch Doppeltransduktion der T-Zellen mit dem 1D3 TCR und einer gegen PD-1 gerichteten siRNA, wurden MART-spezifische T-Zellen mit PD-1 knock-down geschaffen.
Die Expressionshemmung von PD-1 in 1D3 TCR transduzierten T-Zellen führte zu stärkerer Zytokinproduktion und lytischer Aktivität der T-Zellen in Gegenwart von PD-L1. Dieser Effekt ließ sich besonders ausgeprägt in CD4+ T-Zellen beobachten.
Im Anschluss an die zur Zeit geplanten Studie zu retroviral eingebrachtem 1D3 TCR könnte in einer Folgestudie die Doppeltransduktion mit siRNA getestet werden, mit dem Ziel, die klinische Ansprechrate zu verbessern, ohne dabei die Autoimmunität, die durch nicht TAA-spezifische T-Zellen vermittelt wird zu verschärfen.

Translation of the abstract (English)

The co-inhibitory PD-1/PD-L1 signalling pathway regulates T cell activation negatively and is required for the maintenance of the peripheral immune tolerance. Defects in this pathway are involved in autoimmune diseases in animal models as well as in patients. In tumour immunology, PD-1 is expressed on tumour-infiltrating T cells, whereas the corresponding ligand PD-L1 is expressed by a wide range of human tumours. By presenting PD-L1 on their surface, tumours can inhibit attacking tumour-specific T cells via the PD-1 receptor.
Therefore, the PD-1/PD-L1 signalling pathway represents a potential target for immune therapies. One method to disrupt signalling pathways is the systemic application of blocking antibodies against receptor or ligand. Blocking antibodies against the co-inhibitory receptor CTLA-4 are already in use in clinical treatments. However, the application of anti-CTLA-4 monoclonal antibodies often causes autoimmune reactions, as the peripheral tolerance is disturbed.
To avoid autoimmune complications due to systemic blockade, RNAi was chosen as means to disrupt the PD-1/PD-L1 signalling pathway exclusively in the tumour-specific T cells. To achieve this, T cells were retrovirally transduced with vectors encoding siRNA directed against PD-1.
In the 2C TCR tg mouse model, transduction with siRNA-vectors enhanced the effector functions (cytokine production, proliferation) of T cells against PD-L1 expressing tumour cells.
To generate human tumour-specific T cells, cells were transduced with the MART-1 specific 1D3 T cell receptor, which will shortly be tested in a Phase I clinical study. Double transduction of the T cell receptor and siRNA directed against PD-1, led to MART-1 specific T cells with a knock-down of PD-1 expression.
Suppression of PD-1 on 1D3 TCR tg T cells increased the cytokine production and the lytic activity in the presence of PD-L1. This effect was most noticeable in CD4+ T cells.
Subsequent to the planned Phase I study of the 1D3 TCR in patients, double transduction of the receptor and siRNA against PD-1 might be tested in a follow-up study, aiming at a higher clinical response rate, without exacerbating autoimmune side effects caused by not tumour-specific T cells.

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