Enantioselective synthesis of tetrahydrofuran-imidazole based human histamine H3 and H4 receptor agonists

URN to cite this document:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-134216
DOI to cite this document:: 10.5283/epub.13421

Kashamalla, Chinna Ashalu

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Date of publication of this fulltext: 11 Oct 2010 08:47

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Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Date:	11 October 2010
Referee:	Prof. Dr. Oliver Reiser
Date of exam:	2 October 2009
Institutions:	Chemistry and Pharmacy > Institut für Organische Chemie > Lehrstuhl Prof. Dr. Oliver Reiser
Interdisciplinary Subject Network:	Not selected
Keywords:	H3-Rezeptor, H4-Rezeptor, asymmetrische Synthese, Imidazolderivate, enantioselektive Synthese, Tetrahyrofuranimidazol, Histamin H3 und H4 Rezeptorliganden, enantioselective synthesis, tetrahydrofuran-imidazole, histamine H3 and H4 receptor agonists
Dewey Decimal Classification:	500 Science > 540 Chemistry & allied sciences
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	13421

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Abstract (English)

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A new strategy for the enantioselective synthesis of tetrahydrofuran imidazole based human histamine H3 and H4 receptor potential agonists was designed based on the lead structures imifuramine and OUP-16. In the first part of thesis application of y-butyrolactones for the synthesis of analogues of imifuramine (histamine H3 receptor agonist) and OUP-16 (histamine H4 receptor agonist) was shown with an extended side chain as well as additional functional groups to gain insight into structure-activity relationship.
Protection of y-butyrolactone aldehyde with ethylene glycol followed by DIBAL-H reduction of lactone gave corresponding lactol as anomeric mixture (1:1). Treatment of lactol with bisprotected imidazole in the presence of n-butyl lithium afforded diols as two diastereomers. Diastereomers of these chiral diols were separated by column chromatography in high optical purities. Cyclization of chiral diols proceeded via stereoselective SN2 Mitsunobu reaction by using Bu3P-ADDP (Azodicarbonyl dipiperidine) to obtain cyclic building blocks. Hydroboration of olefin moity of cyclic building blocks with BH3.THF furnished the primary alcohols. The primary alcohols were subjected to phthalimidation using phthalimide, DEAD and PPh3 to get phthalimides. Reductive cleavage of phthalimides using hydrazine hydrate afforded the primary amines. Deprotection of TBDMS and sulfonamide followed by introduction of cyanoguanidine moiety would lead to histamine H3 and H4 receptor agonists respectively.
The second part of thesis deals with cyclopropane ring opening methodology towards the synthesis of histamine H3 and H4 receptor agonists. Copper (I) bisoxazoline catalyzed asymmetric cyclopropanation of methylfuran carboxyalte gave the cyclopropane carboxylate in excellent ee. The unreacted double bond in furane moity was hydrogenated and subsequent treatment of cyclopropane moiety with NBS (N-Bromo Succinimide) furnished cyclopropane ring opening product. The functional group transformation of bromo to azide by SN2 reaction and subsequent reduction to amine furnished the key intermediate having tetrahydrofuran and amine functionality. Protection of amine followed by selective hydrolysis of methyl ester afforded the corresponding acid which was converted to acid chloride. Further transformation of acid chloride to imidazole can be achieved vai bromomethyl ketone. Deprotection of masked amine and introduction of cyanoguanidine on amine functionality may furnish histamine H3 receptor and H4 receptor agonists respectively.

Translation of the abstract (German)

Eine neue auf Tetrahydrofuranimidazole basierende Strategie für die enantioselektive Synthese potentieller menschlicher Histamin H3- und H4-Rezeptoragonisten wurde auf Grundlage der Leitstrukturen Imifuramin und OUP-16 entworfen. Im ersten Teil der Arbeit wurde die Verwendung von y-Butyrolactonen für die Synthese von Analogverbindungen des Imifuramins (Histamin H3-Rezeptoragonist) und OUP-16 (Histamin H4-Rezeptoragonist) gezeigt, wobei durch eine verlängerte Seitenkette als auch mit zusätzlichen funktionellen Gruppen ein Einblick in die Struktur-Aktivitäts-Beziehung gewonnen wurde.

Die Schützung des y-Butyrolactonsaldehyds mit Ethylenglycol, gefolgt von einer Reduktion des Lactons mit DIBAL-H, ergab das entsprechende Lactol als anomeres Gemisch (1:1). Die Behandlung des Lactols mit dem doppelt geschützen Imidazol lieferte in der Anwesenheit von n-Butyllithium zwei diastereomere Diole. Die Diastereomere dieser chiralen Diole wurden durch Säulenchromatographie in hohen optischen Reinheiten getrennt. Die Cyclisierung der chiralen Diole verlief über eine stereoselektive SN2-Mitsunobu-Reaktion unter Verwendung von Bu3P-ADDP (Azodicarbonyldipiperidin), wodurch cyclische Bausteine gewonnen wurden. Hydroborierung der Doppelbindungen der cyclischen Bausteine mit BH3.THF ergab die primären Alkohole. Die primären Alkohole wurden mit Phthalimid, DEAD und PPh3 zu den entsprechenden Phthalimiden umgesetzt. Die reduktive Spaltung der Phthalimide mit Hydrazinhydrat ergab die primären Amine. Die Entschützung von TBDMS und Sulfonamid gefolgt von der Einführung einer Cyanoguanidingruppe sollte zu Histamin H3- bzw. H4-Rezeptoragonisten führen.

Der zweite Teil der Arbeit behandelt die Methodik der Öffnung von Cyclopropanringen zur Synthese von Histamin H3- und H4-Rezeptoragonisten. Die Kupfer(I)-Bisoxazolin katalysierte asymmetrische Cyclopropanierung von Furancarbonsäuremethylester ergab das Produkt im ausgezeichneten Enantiomerenüberschuss. Die unreagierte Doppelbindung im Furanteil wurde hydriert, und die nachfolgende Behandlung des Cyclopropanteils mit NBS (N-Bromsuccinimid) lieferte das Ringöffnungsprodukt. Die Umwandlung der funktionellen Gruppen vom Brom zum Azid durch eine SN2 Reaktion und nachfolgende Reduktion zum Amin lieferte das Schlüsselintermediat mit enthaltener Tetrahydrofuran- und Aminfunktionalität. Die Schützung des Amins gefolgt von der selektiven Hydrolyse des Methylesters lieferte die entsprechende Carbonsäure, die in das Säurechlorid umgewandelt wurde. Die weitere Umwaldlung des Säurechlorids zum Imidazol kann mittels Bromomethylketon erreicht werden. Die Entschützung des maskierten Amins und die Einführung einer Cyanoguanidingruppe an der Aminfunktionalität sollte Histamin H3- und H4-Rezeptoragonisten liefern.

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