Genotyp-Phänotyp-Korrelation bei Patienten mit Mutationen in Genen des Retinolzyklus

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Eckstein, Christoph Gerd (2010) Genotyp-Phänotyp-Korrelation bei Patienten mit Mutationen in Genen des Retinolzyklus. PhD, Universität Regensburg.

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Date of publication of this fulltext: 11 Jun 2010 09:14

Abstract (German)

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In dieser Arbeit wurden die Phänotypen der Mutationen der RDH12- und RDH5-Gene ermit-telt und mit den bereits publizierten klinischen Phänotypen der RPE65- und LRAT-Mutationen verglichen.
Dazu wurden das RDH12- und RDH5-Gen mit Hilfe der single-strand-conformation-polymorphism-analysis (SSCP) auf Mutationen untersucht. Zeigte dieses Verfahren einen auffälligen Befund, erfolgte die Sequenzierung. Ließ diese eine deutliche Beeinträchtigung der Enzymfunktion durch die Mutation erwarten, wurde der klinische Phänotyp ausgewertet. Diese Daten wurden mit den bereits von Lorenz et al und Preising et al publizierten Phänoty-pen von Patienten mit Mutationen im LRAT- oder RPE65—Gen verglichen.
Die folgenschwersten Auswirkungen hatte eine Mutation im RDH12-Gen. Diese Patienten waren bereits mit dem 15. Lebensjahr erblindet, hatten einen Nystagmus und litten unter Photophobie. Zwei von diesen Patienten wiesen Knochenkörperchen in ihrem Fundus auf. Das ERG war bei einem Patienten bereits mit 6 Jahren erloschen.
Der Phänotyp des Patienten mit einer LRAT-Mutation zeigte, trotz des Alters (64), einen rela-tiv guten Visus (0,6) und Photophobie. Sein Fundus wies Knochenbälkchen auf und im ERG waren die photopischen Antworten stärker beeinträchtigt als die skotopischen.
RPE65-Mutationen führen zu stark unterschiedlichen Beeinträchtigungen des Sehvermö-gens. Der Phänotyp besteht in einer Stäbchen-Zapfen-Dystrophie mit Nachtblindheit, Nys-tagmus und Gesichtsfeldeinschränkungen. Der Visus ist in der ersten Lebensdekade ausrei-chend, um die Regelschule zu besuchen, verschlechtert sich aber mit zunehmendem Alter bis hin zur Blindheit. Die Refraktionsanomalien entwickeln sich von anfangs hyperop nach myop. Im OCT kann man in den frühen Jahren eine überwiegend normale Schichtung der Netzhaut erkennen. Mit zunahmendem Alter zeigt sich eine verdünnte Netzhaut. Funduskopisch imponieren anfangs unspezifische Veränderungen, später RPE-Veränderungen.
Der Phänotyp der RDH5-Patienten war durch den typischen Fundus albipunctatus und dis-kreten Makulaveränderungen gekennzeichnet. Es konnten keine eindeutigen Gesichtsfeld-einschränkungen nachgewiesen werden. Die elektrophysiologischen Untersuchungen brach-ten uneinheitliche Ergebnisse. Ein Patient wies eine Beeinträchtigung des Stäbchensystems auf, während bei einem anderen Patienten (mit einer funktionellen Nullmutation) nur das Zapfensystem beeinträchtigt war. Eine Zapfendystrophie konnte nicht diagnostiziert werden. Ferner war die Fundusautofluoreszenz bei diesen Patienten beeinträchtigt.

Translation of the abstract (English)

In this study clinical phenotypes of mutations of the RDH12- and RDH5-genes were to be determined and compared to those of persons with mutations in the RPE65- and LRAT-genes. The latter ones had already been published and were mentioned for comparison.
The RDH12- and RDH5-genes were screened by the single-strand-conformation-polymorphism-analysis (SSCP) for mutations. Suspect results were sequenced. Of interest were patients with mutations that severly affected protein function. The clinical phenotypes of these persons were compared to those of patients with mutations in the RPE65- and LRAT-gene.
Mutations in the RHD12-gene caused the most severe damage. These persons were blind by the age of 15, showed nystagmus and suffered from photophobia. Two of these patients showed bone spiculae in fundus. ERG was severly damaged within the first 5 years of life and extinguished by the age of 6 by one person.
The patient with LRAT-mutations showed, despite his age of 64 years, a rather good visus (12/20) and suffered from photophobia. His fundus showed bone spiculae and photopic ERG was more reduced than the scotopic one.
Clinical phenotype of RPE65-mutations showed a heterogenous phenotype. It is a rod-cone dystrophy with nightblindness, nystagmus and restriction of visual field. In the first years of life visus is goog enough to visit school. However it may deteriorate in later life until blindness. A development from hyperopia to myopia takes place. OCT reveals nearly normal conditions in early life and later a thinned retina. Funduscopy shows RPE-changes over the age of 40.
Patients with mutations in the RDH5-Gene showed the typical Fundus albipunctatus and discrete macular changes. Significant restrictions of visual field could not be seen. Electrophysiology showed different results. One patient had a diminished rod system whereas the other person (with a functional null mutation) had reduced cone responses. None of these patients showed cone dystrophy. However cone dystrophy is a symptom of later life and the examined patients were younger than 30. Some of the RDH5-patients showed severly reduced fundus autofluorescence.

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Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Date:	11 June 2010
Referee:	Prof. Dr. Birgit Lorenz
Date of exam:	12 May 2010
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Augenheilkunde
Keywords:	RDH12, RDH5, retinol cyclus, mutations of genes of the retinol cyclus, genotype phenotype correlation, bone spiculae, Knochenkörperchen, blindness, Blindheit, retinitis pigmentosa, retinopathia pigmentosa, Fundus albipunctatus, Leber´sche congenitale Amaurose, LCA, RP, Fundus autofluoreszenz, fundus autofluorescence
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	15071

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