Structural investigations on N'-substituted N-acylguanidines - Intermolecular interactions with solvents, anions and receptors - University of Regensburg Publication Server

URN to cite this document:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-151659
DOI to cite this document:: 10.5283/epub.15165

Kleinmaier, Roland

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Date of publication of this fulltext: 30 May 2011 06:11

Details

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Date:	30 May 2011
Referee:	Prof. Dr. Ruth Maria Gschwind
Date of exam:	28 May 2010
Institutions:	Chemistry and Pharmacy > Institut für Organische Chemie > Arbeitskreis Prof. Dr. Ruth Gschwind
Keywords:	Acylguanidine, trans-H-bond scalar couplings, w couplings, conformation analysis, NMR, Acylguanidin, trans-Wasserstoffbrücken-Kopplungen, W-Kopplungen, Konformationsanalyse
Dewey Decimal Classification:	500 Science > 540 Chemistry & allied sciences
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	15165

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Abstract (English)

Abstract (English)

Acylguanidines are an abundant class of compounds with various applications in organic and pharmaceutical chemistry. Within the subgroup of N’-substituted and especially monoalkylated N-acylguanidines, highly potent and selective ligands for G protein coupled receptors have been identified in recent years. In the field of molecular recognition, acylguanidines are valued for their ability to form strong fork-like hydrogen bond (H-bond) interactions with carboxylate anions. Although their basicity is decreased in comparison to non-acylated guanidine, they are still charged at physiological pH. Therefore, these strong H-bonds are charge-assisted and thus very similar to salt bridges occurring in natural proteins between arginine side chains and aspartate/glutamate residues as one of the most important interactions for the structure of proteins. However, the actual binding mode of the acylguanidine moiety to a biological target, i.e. the conformation in which it binds, often remains a matter of speculation. This lack of information is in contrast to the fact that an intimate knowledge of general and/or individual conformational preferences of this compound class is highly desirable in order to support the rational design of biologically active compounds.
For this reason, in this work a pool of structurally diverse monoalkylated acylguanidines was synthesized, including the labelling synthesis of an NG-acylated arginine derivative.
The conformations and conformational preferences of acylguanidines are investigated in detail. In order to elucidate the impact of its environment on the structure of an acylguanidine compound, interactions of monoalkylated acylguanidines with a high-affinity model receptor are studied and related to conformational equilibria under the influence of protonation and of interactions with anions and the solvent. A new straightforward approach of conformational assignment of monoalkylated acylguanidines was developed and successfully utilized. Based on experimental results, a rationale was devised for the possible driving forces behind the observed conformational preferences.

Translation of the abstract (German)

Acylguanidine stellen eine vielfältig vertretene Verbindungsklasse dar, die breite Verwendung in der organischen und pharmazeutischen Chemie findet. In den vergangenen Jahren wurden zahlreiche biologisch aktive Substanzen entwickelt, die die Substruktur des monoalkylierten Acylguanidins enthalten, darunter hochpotente und selektive Liganden zur Bindung an G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, sowie auch Inhibitoren von Enzymen, die bei Krankheiten wie Alzheimer und Parkinson eine Rolle spielen. Ihr vorgeschlagenes Strukturmotiv zur Erkennung von Carboxylat-Anionen in Proteinen ähnelt in hohem Maße den starken ladungs-untersützten Wasserstoffbrücken (Salzbrücken), die man üblicherweise zwischen Seitenketten des Arginins und den Carboxylaten von Aspartat und Glutamat beobachtet. Trotz dieser zweifellos großen Bedeutung bleibt der tatsächliche Bindungsmodus ans biologische Zielmolekül, d.h. die Konformation des Acylguanidins, die vom Rezeptor gebunden wird, oft der Spekulation überlassen und es ist selten möglich, diese Konformation verlässlich vorherzusagen. Allerdings ist die genaue Kenntnis der grundlegenden oder auch speziellen Konformationspräferenzen dieser Verbindungen höchst erstrebenswert. Fortschritte bei der Vorhersage der bevorzugten Konformation eines monoalkylierten Acylguanidins wären sehr hilfreich für die rationelle Entwicklung von biologisch aktiven Substanzen, die dieses Strukturmotiv beinhalten.

In dieser Arbeit wurde daher einerseits ein leicht gangbarer Weg zur Konformationsbestimmung von monoalkylierten Acylguanidinen aufgetan. Zweitens wurden mit dieser Analysemethode die Konformationsgleichgewichte strukturell unterschiedlich angelegter Acylguanidine untersucht. Verschiedene Einflüsse auf dieses Gleichgewicht, wie die Komplexierung durch ein artifizielles Rezeptormolekül sowie die Bildung von Wasserstoffbrücken zu Anionen und Lösungsmittelmolekülen, konnten berücksichtigt werden, um das Verständnis der Triebkraft hinter der beobachteten Bevorzugung bestimmter Konformationen zu verbessern.

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