| License: Publishing license for publications including print on demand (16MB) |
- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-188712
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.18871
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Open Access Type: | Primary Publication |
| Date: | 22 December 2010 |
| Referee: | Prof. Dr. Charlotte Wagner and Prof. Dr. Jens Schlossmann |
| Date of exam: | 17 December 2010 |
| Institutions: | Biology, Preclinical Medicine > Institut für Physiologie |
| Interdisciplinary Subject Network: | Not selected |
| Keywords: | Niere, Renin, cAMP, Maus |
| Dewey Decimal Classification: | 500 Science > 570 Life sciences 600 Technology > 610 Medical sciences Medicine |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 18871 |
Abstract (German)
Das Phänomen der unterschiedlichen Plastizität reninbildender Zellen zwischen unreifer und adulter Niere ist seit längerer Zeit in der Literatur bekannt. Allerdings ist völlig ungeklärt, welche Faktoren für dieses typische An- bzw. Abschalten der Reninexpression und für das phänomenologische Verschwinden reninbildender Zellen während der Nierenentwicklung und nach chronischer Stimulation ...
Abstract (German)
Das Phänomen der unterschiedlichen Plastizität reninbildender Zellen zwischen unreifer und adulter Niere ist seit längerer Zeit in der Literatur bekannt. Allerdings ist völlig ungeklärt, welche Faktoren für dieses typische An- bzw. Abschalten der Reninexpression und für das phänomenologische Verschwinden reninbildender Zellen während der Nierenentwicklung und nach chronischer Stimulation verantwortlich sind. Um dies zu untersuchen, wurde zunächst das dreidimensionale Expressionsmuster der Reninzellen sowie die Entwicklung und der Verlauf der arteriellen Blutgefäße in der normalen Mausniere während der Nierenreifung beschrieben. Als Basis für die 3D-Rekonstruktionen dienten Serienfolgeschnitte von Mausnieren der Embryonaltage E13 bis zum postpartalen Tag 10 sowie der erwachsenen Niere, an denen die Expression von Renin und Glattmuskelaktin als Marker des arteriellen Gefäßsystems mittels Immunfluoreszenz dargestellt wurde. Renin war dabei erstmals am Embryonaltag E15 in der Media der arcuaten Hauptstämme nachweisbar. Ausgehend von dieser initialen Expression konnte einerseits eine retrograde Ausbreitung in die proximalen Bereiche der arcuaten Hauptstämme beobachtet werden, anderseits verlagert sich die Reninexpression über die vom arcuaten Hauptstamm abzweigenden arcuaten Seitenäste über die Interlobulararterien zu den afferenten Arteriolen. Mit fortschreitender Entwicklung verschwindet sie aus den größeren Gefäßen, bis schließlich nur noch Zellen in klassischer juxtaglomerulärer Position Renin exprimieren.
Im zweiten Teil der Arbeit wurde die Rolle des cAMP-Signalwegs als zentraler positiver Regulator des Reninsystems für das Anschalten der Reninexpression während der Nephrogenese untersucht. Dazu wurden Mäuse mit einem reninzellspezifischen Knockout des stimulatorischen Gs-Proteins charakterisiert. Entsprechend der Vorgehensweise an der normalen Niere wurde das zeitlich-räumliche Reninexpressionsmuster in diesem Knockoutmodell betrachtet.
Dabei zeigte sich, dass die gewebsspezifische Deletion der rezeptorinduzierten cAMP-Produktion in den reninbildenden Zellen die Reninexpression in sämtlichen Entwicklungsstadien der Niere praktisch aufhebt. Die Befunde weisen darauf hin, dass die Reninverteilung entlang des präglomerulären Gefäßsystems mit ihrem zeitlich festgelegten Rahmen und ihrem spezifischen räumlichen Muster entscheidend von der Verfügbarkeit des Gs-Proteins und damit des Adenylatzyklasewegs abhängt. Folglich ist dies ein klarer Hinweis darauf, dass der cAMP-Signaltransduktionsweg nicht nur in der adulten Niere für die Regulation der Reninsynthese und -sekretion eine wichtige Rolle spielt, sondern auch für die Ontogenese der renalen Reninexpression entscheidend ist.
Des Weiteren sollten Faktoren identifiziert werden, die über Gs-gekoppelte Rezeptoren wirken und an der Ausbreitung der reninbildenden Zellen beteiligt sind. Das sympathische Nervensystem stellt in der adulten Niere einen wichtigen Stimulator des Reninsystems dar, wobei unter physiologischen Bedingungen die renale Innervierung von reninbildenden Zellen über Beta1-Adrenozeptoren erfolgt. Um die Bedeutung des sympathischen Systems für die Rekrutierung von reninbildenden Zellen während der Ontogenese beurteilen zu können, wurden Mäuse mit doppeltem Knockout für den Beta1- und den Beta2-Rezeptor untersucht. Die Nieren der Beta1/Beta2-Doppelknockoutmaus weisen in allen untersuchten embryonalen und postpartalen Stadien ein prinzipiell normales Reninverteilungsmuster auf. Allerdings mit dem wesentlichen Unterschied zum Wildtyp, dass Renin in den großen renalen Gefäßen Beta1/Beta2-defizienter Mäuse während der Nierenentwicklung sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene je nach Stadium in teils erheblich geringerem Ausmaß nachgewiesen wurde.
Aus diesen Ergebnissen kann der Schluss gezogen werden, dass das typische Reninverteilungsmuster während der Nephrogenese und in der erwachsenen Niere nicht über den Beta1-Adrenozeptor vermittelt wird. Die Rolle des Sympathikus bei der Regulation des Reninsystems scheint darin zu liegen, die Reninexpression als verstärkender Faktor zu beeinflussen, aber nicht als Induktor die Reninsynthese in diesen Zellen anzuschalten.
Translation of the abstract (English)
The phenomenon of renin producing cells having a different plasticity in the immature and the adult kidney is known for a long time. However, it is unknown what factors are responsible for this typical switch on and off of renin expression and for the disappearance of renin producing cells during nephrogenesis and after chronic stimulation. To determine these factors, the 3-dimensional pattern ...
Translation of the abstract (English)
The phenomenon of renin producing cells having a different plasticity in the immature and the adult kidney is known for a long time. However, it is unknown what factors are responsible for this typical switch on and off of renin expression and for the disappearance of renin producing cells during nephrogenesis and after chronic stimulation. To determine these factors, the 3-dimensional pattern of renin expressing cells as well as the development of the arterial vasculature in a normal mouse kidney during nephrogenesis was characterized. For the 3-dimensional reconstructions, we used serial slices of mouse kidneys of embryonic day E13 up to postpartal day 10 as well as adult kidneys, on which we marked the expression of renin and smooth muscle actin as marker for the vascular tree by immunofluorescence. Renin was detected for the first time in the media of arcuate main arteries at embryonic day E15. Based on this initial expression we on the one hand observed a retrograde expansion to the proximal areas of the arcuate arteries, on the other hand the renin expression shifts over the arcuate side branches and the interlobular arteries to the afferent arterioles. With ongoing development, renin expression disappears from larger arteries until the only cells expressing renin are found on the classical juxtaglomerular position.
In the second part of the thesis, the role of the cAMP-pathway as central positive regulator of the renin system for the switch on of renin expression during nephrogenesis was researched. For this purpose, mice with a renin cell specific knockout of the stimulatory Gs-protein were characterized. According to the procedure at normal kidneys, the spacial temporal pattern of renin expression in this knockout model was observed. In doing so, it was revealed that the tissue-specific deletion of the receptor induced cAMP production in renin producing cells virtually annihilates the renin expression in every developmental stage of the kidney. These findings indicate that the distribution of renin producing cells in the preglomerular arteriolar tree depends strongly on the availability of the Gs-protein and with it the adenylyl cyclase pathway. Therefore this is a hint that the cAMP signalling pathway plays not only a role in the regulation of the renin synthesis and secretion in the adult kidney, but is also crucial for the ontogenesis of the renal renin expression.
Furthermore, the aim of the study was to identify factors that are involved in ontogenic renin expression by means of Gs mediated cAMP signaling. The sympathetic nervous system is known as a potent stimulator of renin expression in the adult kidney. Since sympathetic innervation of renin producing cells results from beta1-adrenergic receptors, it seemed reasonable to investigate the spatio-temporal expression pattern of renin during kidney development in absence of beta1- and beta2-adrenergic receptors. These kidneys exhibit a normal localization of renin producing cells throughout all developmental stages, but a reduced expression in bigger renal vessels like arcuate arteries. These data indicate that the typical spatial expression pattern of renin during nephrogenesis and in the adult kidney is not maintained by beta1-adrenergic receptors. Therefore, sympathetic innervation exerts a more modulating rather than inducing effect on renin synthesis.
Metadata last modified: 26 Nov 2020 07:45
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