| License: Publishing license for publications excluding print on demand (15MB) |
- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-193857
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.19385
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Date: | 1 March 2012 |
| Referee: | Prof. Dr. Ruth Gschwind and PD Dr. Kirsten Zeitler |
| Date of exam: | 11 February 2011 |
| Institutions: | Chemistry and Pharmacy > Institut für Organische Chemie > Arbeitskreis Prof. Dr. Ruth Gschwind |
| Interdisciplinary Subject Network: | Not selected |
| Keywords: | NMR spectroscopy, organocatalysis |
| Dewey Decimal Classification: | 500 Science > 540 Chemistry & allied sciences |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 19385 |
Abstract (English)
Catalytic processes are central to the production of the vast majority of chemicals that surround us in everyday life and are therefore indispensable for an economic and sustainable development. With regard to the ever increasing significance of enantiopure substances, asymmetric catalysis has been gaining in importance already throughout the second half of the 20th century. While this had ...
Abstract (English)
Catalytic processes are central to the production of the vast majority of chemicals that surround us in everyday life and are therefore indispensable for an economic and sustainable development. With regard to the ever increasing significance of enantiopure substances, asymmetric catalysis has been gaining in importance already throughout the second half of the 20th century. While this had majorily been based on transition metals and enzymes as catalytic units, the past decade has seen tremendous scientific progress in the field of asymmetric organocatalysis, i.e. catalysis by small organic molecules. However, in this rapidly expanding research area, the mechanistic understanding of the underlying processes often lags behind the development of novel synthetic applications. Yet, intimate knowledge on organocatalytic reaction pathways and on the origin of their stereocontrol should largely promote the catalyst design and facilitate the improvement of the reaction conditions. Therefore, the objective of this thesis was the elucidation of some of the hitherto unsolved mechanistic and conformational issues of aminocatalysis by means of modern NMR spectroscopic techniques.
The main focus of this dissertation is the detection and characterization of enamine key intermediates in aminocatalysis. In the archetypical proline-catalyzed aldol reaction, the elusive proline enamine intermediates could be snared for the first time in situ. On the example of the aldehyde self-aldolization in DMSO, they have been characterized as E-configured enamines with a preference for the s-trans conformation. Trends towards the stabilization of enamine intermediates by appropriate choices of solvents and substitution patterns as well as by deuteration and ion pair formation have been outlined. It has also been revealed that proline enamines are formed directly from the tautomeric oxazolidinones in DMSO and a nucleophile-assisted proton relay mechanism could be suggested for this interconversion. Strong experimental evidence has been provided that the aldol condensation proceeds via a Mannich-type mechanism with dual activation of the substrate molecules and that the aldol addition and condensation are competing reaction pathways. This competition, along with the reversibility of the aldol addition, causes a time- and catalyst amount-dependence of the diastereoselectivity of the aldol addition.
Furthermore, the first detections of prolinol enamine intermediates have been reported in DMSO. Means to partially overcome their rapid cyclization to the oxazolidines through steric and electronic catalyst modifications have been demonstrated. For diarylprolinol ether catalysts, the aldehyde-derived enamine amounts have been found to depend on the sizes of the ether and aryl substituents. Moreover, a delay of the enamine formation in the case of unfortunate catalyst/solvent/additive combinations has been observed. Conformationally, the predominance of the s-trans orientation of the enamine has been evidenced for all diaryl prolinol(ether)s. In addition, the pyrrolidine ring has been shown to preferably adopt the down conformation upon enamine formation. For the exocyclic C-C bond, distinct conformational differences have been disclosed for prolinol enamines and prolinol ether enamines, respectively, owing to different weak intramolecular interactions.
In addition, proline-derived catalysts themselves have been studied in solution. For conformationally stabilized short linear peptides, containing the unnatural amino acid beta-ACC, residual dipolar couplings have been used to validate the force field parameterizations and to gather information on the backbone and side-chain conformation. The deprotection of prolinol silyl ethers in solution has been studied with regard to the impact of solvents and additives, and the aggregation of proline-derived catalysts in solution has been addressed.
Finally, two unprecedented organocatalytic reaction pathways of nitroalkenes have been discovered, their amino-catalyzed dimerization and fragmentation to enynes as well as an intramolecular cyclopropylation.
Altogether, this dissertation presents NMR spectroscopic investigations on aminocatalysis, in particular on intermediate species therein, which can be expected to substantially promote the understanding of the underlying principles of reactivity and stereocontrol. The mechanistic and conformational studies should provide valuable information both for synthetically and theoretically working organic chemists in the field of organocatalysis in order to optimize the reaction conditions, to tailor the catalyst design, and to perform focussed calculations. In addition, an experimental and methodological foundation is laid for the in situ generation and study of further enamine species, for the exploration of novel organocatalytic transformations, for investigations on the role of the solvent in organocatalysis, for the disclosure of aggregation trends and their impact on catalyst performances. Future investigations are expected to elucidate these and further issues of aminocatalysis in even more detail.
Translation of the abstract (German)
Katalytische Prozesse spielen eine zentrale Rolle in der Produktion des größten Teils der chemischen Verbindungen des alltäglichen Lebens und sind daher unverzichtbar für eine ökonomische und nachhaltige Entwicklung. Aufgrund der wachsenden Bedeutung enantiomerenreiner Substanzen stieg die Relevanz der asymmetrische Katalyse bereits in der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts. Während diese ...
Translation of the abstract (German)
Katalytische Prozesse spielen eine zentrale Rolle in der Produktion des größten Teils der chemischen Verbindungen des alltäglichen Lebens und sind daher unverzichtbar für eine ökonomische und nachhaltige Entwicklung. Aufgrund der wachsenden Bedeutung enantiomerenreiner Substanzen stieg die Relevanz der asymmetrische Katalyse bereits in der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts. Während diese Entwicklung im Wesentlichen noch auf Übergangsmetall- und Enzymkatalysatoren beruhte, erlebte die asymmetrische Organokatalyse, d.h. die Katalyse durch kleine organische Moleküle, im vergangenen Jahrzehnt einen enormen wissenschaftlichen Fortschritt. Das mechanistische Verständnis der zugrundeliegenden Prozesse in diesem rasant wachsenden Forschungsgebiet hinkt der Entwicklung neuer synthetischer Anwendungen allerdings immer noch klar hinterher. Dabei sollten detaillierte Kenntnisse organokatalytischer Reaktionspfade und des Ursprungs der Stereokontrolle sowohl das Katalysatordesign als auch die Optimierung von Reaktionsbedingungen deutlich vereinfachen. Daher war die Aufklärung einiger bislang ungelöster mechanistischer und konformationeller Fragen der Aminkatalyse mithilfe moderner NMR-spektroskopischer Methoden das Ziel der vorliegenden Arbeit.
Der Schwerpunkt dieser Dissertation liegt auf der Detektion und Charakterisierung von Enamin-Intermediaten in der Aminkatalyse. In der archetypischen prolin-katalysierten Aldolreaktion konnten dabei die schwer fassbaren Prolin-Enamin-Intermediate zum ersten Mal in situ beobachtet werden. Am Beispiel der Aldehyd-Selbstaldolisierung in DMSO wurden sie als E-konfigurierte, bevorzugt in der s-trans Konformation vorliegende Enamine charakterisiert. Möglichkeiten zu ihrer Stabilisierung durch geeignete Lösungsmittel und Substitutionsmuster sowie durch Deuterierung und Ionenpaarbildung wurden aufgezeigt. Ferner wurde nachgewiesen, dass Prolin-Enamine in DMSO direkt aus den tautomeren Oxazolidinonen gebildet werden. Für diese Umwandlung konnte ein Protonenübertragungsmechanismus unter Zuhilfenahme eines Nukleophils vorgeschlagen werden. Die experimentellen Befunde belegen weiterhin, dass die Aldolkondensation und –addition konkurrierende Reaktionswege darstellen, wobei die Kondensation über einen Mannich-artigen Mechanismus mit gleichzeitiger Aktivierung beider Reaktionspartner verläuft. Zusammen mit der Reversibilität der Aldoladdition hat diese Konkurrenz eine Zeit- und Katalysatormengenabhängigkeit der Diastereoselektivität der Aldoladdition zur Folge.
Darüber hinaus wurde die erste Detektion von Prolinol-Enaminen in DMSO vorgestellt. Ihre rasche Zyklisierung zu den Oxazolidinen konnte durch sterische und elektronische Modifikationen des Katalysators teilweise zurückgedrängt werden. Im Falle von Diarylprolinolethern, wurde für die Menge der Aldehyd-Enamine eine Abhängigkeit von der Größe der Ether- und Arylreste beobachtet. Außerdem trat bei ungünstigen Katalysator-Lösungsmittel-Additiv-Kombinationen eine Verlangsamung der Enaminbildung auf. Im Hinblick auf die Enaminkonformation konnte die Dominanz der s-trans-Konformation für alle Diarylprolinol(ether)-Katalysatoren belegt und die Einnahme der down-Konformation des Pyrrolidinrings im Zuge der Enaminbildung aufgezeigt werden. Signifikante konformationelle Unterschiede zwischen Diarylprolinol-Enaminen und Diarylprolinolether-Enaminen wurden im Hinblick auf die exozyklische C-C-Bindung nachgewiesen und unterschiedlichen schwachen intramolekularen Wechselwirkungen zugeschrieben.
Zusätzlich wurden freie prolin-basierte Katalysatoren in Lösung untersucht. Für konformationell stabilisierte kurze Peptide mit der unnatürlichen Aminosäure beta-ACC konnten dipolare Restkopplungen zur Evaluation von Kraftfeldparametern sowie als Informationsquelle für Rückgrat- und Seitenkettenkonformationen eingesetzt werden. Ferner wurden der Einfluss von Lösungsmitteln und Additiven auf die Entschützung von Silylether-Katalysatoren sowie das Aggregationsverhalten von prolin-basierten Katalysatoren in Lösung untersucht.
Schließlich wurden zwei neuartige organokatalytische Transformation von Nitroalkenen entdeckt: zum einen die Dimerisierung und Fragmentierung zu Eninen und zum anderen die intramolekulare Cyclopropanierung.
Die vorliegende Dissertation stellt NMR-spektroskopische Untersuchungen zur Aminkatalyse, insbesondere zu darin auftretenden Intermediaten, vor, von denen eine wesentliche Beförderung des Verständnisses der zugrundeliegenden Prinzipien von Reaktivität und Stereokontrolle zu erwarten ist. Die mechanistischen und konformationellen Studien sollten dabei wertvolle Hilfestellung für synthetisch und theoretisch arbeitende Chemiker im Bereich der Organokatalyse leisten, vor allem im Hinblick auf optimierte Reaktionsbedingungen, maßgeschneiderte Katalysatoren und zielgerichtete Rechnungen. Darüber hinaus ist ein experimenteller und methodischer Grundstein für die Erzeugung und Untersuchung weiterer Enamine, für die Erforschung neuer organokatalytischer Transformationen und für die Untersuchung von Solvens- und Aggregationseinflüssen auf die Katalysatorleistungen in der Organokatalyse gelegt. Aufbauend auf diese Arbeit sollten künftige Studien weitere detaillierte Einblicke in ungeklärte Fragestellungen der Aminkatalyse ermöglichen.
Metadata last modified: 26 Nov 2020 07:34
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