Untersuchung von Polymorphismen der Signaltransduktionsmoleküle MyD88 und MAL der Toll-Like-Rezeptoren - Auswirkungen auf den Verlauf der Nierenfunktion und das Patientenüberleben nach Nierentransplantation - University of Regensburg Publication Server

URN to cite this document:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-204512
DOI to cite this document:: 10.5283/epub.20451

Walberer, Andreas

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Date of publication of this fulltext: 02 May 2011 13:50

Details

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Date:	2 May 2011
Referee:	Prof. Dr. Bernhard K. Krämer and PD Dr. Stefan Farkas
Date of exam:	18 March 2011
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Innere Medizin II
Interdisciplinary Subject Network:	Not selected
Keywords:	Niere, Transplantation, Toll-like-Rezeptor, MyD88, MAL, Polymorphismus, innatale Immunität
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	20451

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Abstract (German)

Abstract (German)

In neueren Studien wurden verschiedene Assoziationen genetischer Varianten der Toll-like-Rezeptoren (TLRs)mit dem Outcome nach Nierentransplantation beschrieben. Heute sind mehr als 10 humane TLRs mit unterschiedlichen Effekten auf das Transplantat-Outcome bekannt. Dabei stellen MAL (MyD88 adapter like) und MyD88 (myelolid differentiation factor 88) zentrale Schlüsselmoleküle dar. Genetische Varianten dieser Signalmoleküle bieten eine elegante Methode die übergeordnete Rolle von TLRs im Rahmen der Nierentransplantation zu studieren. Wir untersuchten eine repräsentative Kohorte transplantierter Patienten nach möglichen Varianten im MAL- und MyD88-Gen mit darauf folgender Haplotypen-Rekonstruktion und assoziierten diese mit dem Outcome nach Nierentransplantation.

Wir untersuchten eine repräsentative Anzahl Patienten (n=48) auf genetische Variationen in den Exonen, überlappenden Teilen der Introns sowie der 5`- undd 3`- Region des MAL- und MyD88-Gens mittels SSCP (single strand conformation polymorphism). Zur Verifizierung wurden potentielle Polymorphismen sequenziert. Anschließend wurden in einer 352 Patienten umfassenden Gruppe, erstmalig an der Universitätsklinik Regensburg nierentransplantierter Patienten, bestätigte Polymorphismen nach Haplotypen-Rekonstruktion zusammen mit den klinischen Daten analysiert.

Im MyD88-Gen fanden wir zwei Polymorphismen. Innerhalb des MAL-Gens konnten 9 verschiedene Polymorphismen indentifiziert werden, jedoch konnten aufgrund eines signifikanten Linckage vier davon von der weiteren Analyse ausgeschlossen werde. Nach Rekonstruktion ergaben sich 6 unterschiedliche Hyplotypen, die in drei Diplotypen stratifiziert wurden. Eine verzögerte Organfunktion (DGF), akute Rejektion (AR), kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität, Tod jeglicher Ursache und das Transplantatüberleben wurden in unserer Kohorte getestet, jedoch konnten wir hierfür keine Assoziation mit den verschiedenen Diplotypen zeigen.

Wir fanden zahlreiche, in einigen Fällen bislang unbekannte, Polymorphismen in den Schlüssel Signalmolekülen des TLR-Systems. Es gab jedoch keinen Zusammenhang von verschiedenen Outcomes nach Nierentransplantation mit irgendeinem Haplotypen/Diplotypen, was entweder für eine mangelnde Funktionsveränderung oder für den Ersatz dieser Funktion durch andere Signalpfade spricht. Weitere Studien werden benötigt, um die funktionellen Veränderungen dieser Polymorphismen zu beleuchten.

Translation of the abstract (English)

In recent studies different associations of genetic variations in toll like receptors (TLRs) with kidney transplant outcomes were described. To date more than 10 human TLRs are known with various effects on transplant outcome. Central key molecules are MAL (MyD88 adapter like) and myD88 (myeloid differentiation factor 88). Genetic variations in this signaling molecules provide an elegant method to study the overall role of TLRs in kidney transplantation. In a representative transplant cohort we screened for potential variations with subsequent reconstruction of relevant haplotypes in the MAL gene, and associated them with renal transplant outcomes.
We screened a representative number of patients (n=48) for genetic variations in the exons, overlapping areas of the introns, and the 5’- and 3’-region comprising the MAL gene and the myD88 gene by SSCP (single strand conformation polymorphism). Potential polymorphisms were sequenced for verification. In 352 first kidney transplant recipients at the University of Regensburg, proven polymorphisms were analysed with subsequent reconstruction of their haplotypes and the data from the clinical charts.
In the myD88 gene we found two polymorphisms. Within the MAL-gene we identified 9 different polymorphisms, but due to significant linkage among them we excluded 4 of them from further analysis. After reconstruction we observed 6 different haplotypes, which we stratified into 3 diplotypes. Various outcomes (delayed graft function, acute rejection, cardiovascular morbidity/mortality, all-cause mortality, graft survival) were tested in our transplant cohort, but we were not able to show any associations with different diplotypes.
We found numerous, in some cases previously unknown, polymorphisms in the key signal molecules of the TLR-system. However, different renal transplant outcomes were not affected by any of the haplotypes/diplotypes implicating either a lack of change in function or the substitution of function by different signaling pathways. Further studies will be needed to clarify the functional alterations confered by these polymorphisms.

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