| License: Publishing license for publications including print on demand (11MB) |
- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-207048
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.20704
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Open Access Type: | Primary Publication |
| Date: | 8 May 2012 |
| Referee: | Prof. Dr. Oliver Reiser and Prof. Dr. Burkhard König and Prof. Dr. Jörg Heilmann |
| Date of exam: | 20 April 2011 |
| Institutions: | Chemistry and Pharmacy > Institut für Organische Chemie > Lehrstuhl Prof. Dr. Oliver Reiser |
| Keywords: | total synthesis, cyclopropane carbaldehyde, furanolactone cembranoids, benzyloxylated, antimicrobial, anticancer |
| Dewey Decimal Classification: | 500 Science > 540 Chemistry & allied sciences |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 20704 |
Abstract (English)
Within the framework of the study’s interest on bioactive structure synthesis and discovery, chemical explorations have been undertaken to develop methods to synthesize complex, highly oxidized furanolactone cembranoids and antiproliferative benzyloxylated derivatives. Bulk of the study has been centered on synthetic strategies en route to the furanocembranoids bielschowskysin, verrillin and ...
Abstract (English)
Within the framework of the study’s interest on bioactive structure synthesis and discovery, chemical explorations have been undertaken to develop methods to synthesize complex, highly oxidized furanolactone cembranoids and antiproliferative benzyloxylated derivatives. Bulk of the study has been centered on synthetic strategies en route to the furanocembranoids bielschowskysin, verrillin and bipinnatin K starting from furan derivatives. Three approaches have been developed for their northeastern segments and in addition, a simplified approach for the total synthesis of bielschowskysin was also investigated.
The first approach led to the development of a new diastereocontrolled strategy towards heterocycle-butyrolactone scaffolds of several complex natural product structures in particular through vinylogous Mukaiyama addition of heterosiloxydienes to furan ester-derived highly functionalized cyclopropane carbaldehyde and lactonization sequences. In addition, the first synthesis of a Z-exo-trienolfuran lactone substructure representing the northeastern sector of bielschowskysin was also accomplished.
In the second approach, a new diasteroselective methodology was developed towards gamma-aryl lactones utilizing aryltitanium reagents in combination with the readily available cyclopropane¬carb¬aldehyde. This methodology extends the previously reported functionalization of this building block with allylsilanes in substrate scope, but also offers for the first time a reversal of stereochemistry. Thus, cis-disubstituted gamma-aryl-beta-methyl acetal lactones with good diastereo-selectivity in enantiomerically pure form can be obtained which compares well with previously reported methods. In addition, a two-step transformation of the trans-furan lactone derivative furnished a model compound reminiscent of the oxidized northeastern sector of bielshowskysin and verrillin.
The third approach was about the enantioselective reduction of a furylated gamma-keto succinate ester using yeast to furnish cis- and trans- lactones. Although the afforded trans stereochemistry was opposite to what is originally required, it can be a useful platform for the synthesis of the enantiomer of furanolactone diterpenoids.
In an attempt to synthesize bielschowskysin, two intermediates relevant for constructing two key building blocks were successfully prepared starting from furan derivatives.
Finally, a series of benzyloxylated ketoaryl aldehydes and 2-arylimidazoline analogues based on the benzylidene fragment of the known antimicrobial lactone acid were synthesized and biologically evaluated. Results indicated that inhibition against Mycobacteria and Gram-positive bacteria (S. aureus) is dependent on the presence of halogenic moieties in ring A and 1,4 substitution in ring B, whereas conversion of the aldehyde functionality to 2-imidazoline with trans-diphenyl moiety dramatically leads to increased activity. In the course of anti-cancer investigation, the cytotoxic activity of the bioactive imidazoline congeners against Hela cells was attributed to the presence of electron-withdrawing groups and non-polar substituents in ring A, and trans-diphenyl imidazoline.
Translation of the abstract (German)
Hauptinteresse dieser Arbeit war die Synthese und Entdeckung von bioaktiven Strukturen. Chemische Untersuchungen wurden durchgeführt um Methoden zu entwickeln, um komplexe, hoch oxygenierte, Furanolakton Cembranoide und um antiproliverative Benzyloxygenierte Derivate davon herzustellen. Der Großteil dieser Arbeit war auf Synthesestrategien in Richtung der Furancembranoiden Bielschowskysin, ...
Translation of the abstract (German)
Hauptinteresse dieser Arbeit war die Synthese und Entdeckung von bioaktiven Strukturen. Chemische Untersuchungen wurden durchgeführt um Methoden zu entwickeln, um komplexe, hoch oxygenierte, Furanolakton Cembranoide und um antiproliverative Benzyloxygenierte Derivate davon herzustellen. Der Großteil dieser Arbeit war auf Synthesestrategien in Richtung der Furancembranoiden Bielschowskysin, Verrillin und Bipinnatin K ausgehend von Furanderivaten konzentriert. Drei Herangehensweisen zu deren nordöstlichen Segmenten wurden entwickelt und zusätzlich ein vereinfachter Syntheseweg für die Totalsynthese von Bielschowskysin untersucht.
Der erste Weg führte zur Entdeckung einer neuen diastereokontrollierten Synthesestrategie zu Heterozyklen-Butyrolakton-Gerüsten von einigen komplexen Naturstoffstrukturen. Diese wurden speziell durch vinyloge Mukaiyama Addition von Heterosiloxydienen an hochfunktionalisierte, aus Furanestern stammende, Cyclopropanaldehyde und darauffolgende Laktonisierungssequenzen, erreicht. Zusätzlich wurde die Erstsynthese einer Z-exo-Trienolfuranolakton-Substruktur, die den nordöstlichen Sektor von Bielschowskysin repräsentiert, erreicht.
Im Zweiten Weg wurde eine neue diastereoselektive Methodologie entwickelt, die, unter Verwendung von Aryltitanreagenzien in Kombination mit leicht erhältlichen Cyclopropanaldehyden, zu gamma-Aryllaktonen führt. Diese Methode erweitert den Anwendungsbereich der bereits berichteten Funktionalisierung dieses Bauteils mit Allylsilanen und ermöglicht erstmals die Inversion der Stereochemie. Demnach können cis-disubstituierte gamma-Aryl-beta-methylacetal laktone in guten in Diastereoselektivitäten und Enantiomerenreinheit dargestellt werden, was sich gut mit den bereits berichteten Methoden vergleichen lässt. Zusätzlich lieferte eine zweistufige Umwandlung eines trans-Furanolaktonderivats eine Modellverbindung die dem oxidierten Teil des nordöstlichen Segments von Bielshowskysin und Verillin ähnelt.
Der dritte Weg über die enantioselektive Reduktion von furylierten gamma-keto Succinaten mittels Hefe lieferte cis- und trans-Laktone. Obwohl die aufgefundene trans Stereochemie das Gegenteil zur ursprünglich benötigten Stereochemie war, kann dieser Baustein als nützlicher Ausgangspunkt für die Synthese von Furanolakton-Diterpenoiden dienen. Beim Versuch Bielshowskysin ausgehend von Furanderivaten zu synthetisieren, wurden Intermediate, die relevant für den Aufbau von zwei Schlüsselbausteinen sind, erhalten.
Abschließend wurde, basierend auf dem Benzylidenfragment der bekannten antimikrobiellen Laktonsäure, eine Serie von Benzyloxygenierten-Ketoarylaldehyden und 2-Arylimidazolin-Analoga synthetisiert und biologisch evaluiert. Die Ergebnisse zeigten, dass die Hemmende Wirkung gegen Mycobakterien und Gram-Positiven Bakterien (S. aureus) abhängig von der Anwesenheit von halogenierten Bereichen in Ring A und die 1,4-Substitution in Ring B ist, während die Umsetzung der Aldehydfunktion zu 2-Imidazolinen, mit einer trans-Diphenylstruktur, mit einer drastischen Erhöhung der Aktivität einhergeht. Im Zuge von Cytostatischen Untersuchungen stellte sich heraus, dass die cytotoxische Aktivität der bioaktiven Imidazoline gegen Hela-Zellen, der Anwesenheit von elektronenziehenden Gruppen, unpolaren Substituenten an Ring A und der trans-Diphenyl Imidazolin-Struktur zugeschrieben werden kann.
Metadata last modified: 26 Nov 2020 06:53
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