Zytogenetische Untersuchungen an oralen Leukoplakien der Mundhöhle zur Identifizierung prämaligner Läsionen

URN to cite this document:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-209654
DOI to cite this document:: 10.5283/epub.20965

Bier, Johannes Christian

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Date of publication of this fulltext: 31 May 2011 09:34

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Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Date:	31 May 2011
Referee:	PD Dr. Gero Brockhoff
Date of exam:	23 May 2011
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie Medicine > Lehrstuhl für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde Medicine > Lehrstuhl für Pathologie
Keywords:	Leukoplakie, Mundhöhle, FISH, FHIT, p16, leukoplakia, oral premalignant lesions
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	20965

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Abstract (German)

Abstract (German)

Leukoplakien gelten als präkanzeröse Läsionen auf dem Weg zum oralen Plattenepithelkarzinom (oral squamous cell carcinoma / OSCC) - dem häufigsten Tumor im Kopf-Hals-Bereich. Ihre Entstehung ist überwiegend auf den Konsum von Nikotin und Alkohol zurückzuführen. Nach wie vor ist es nicht möglich zu differenzieren, wann und wodurch es hierbei zu einem irreversiblen Schaden auf genomischer Ebene und zur ungerichteten Proliferation kommt. Der histopathologische Befund allein bietet keine ausreichende Informationsbasis. Es bedarf zusätzlich des genetischen Musters, wie Vorarbeiten postulieren. In der gegenwärtigen Diskussion finden daher zwei Tumorsuppressorgene viel versprechende Beachtung: FHIT (Lokus 3p14) und p16 (Lokus 9p21).

In dieser Arbeit konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass genetische Veränderungen bei FHIT schon auf Ebene der Keratosen zu 95% auftreten. Entscheidend ist, dass bei bis zu 92% eine Deletion nachzuweisen ist. Bisherige Studien geben erst für Dysplasien eine beginnende Alteration an.
Polysome Subpopulationen gewinnen mit zunehmender Dignität an Einfluss, und sind offenbar für die Wandlung der Keratose zur Dysplasie von wichtiger Bedeutung. Es gilt den Begriff der „quantitativen Verschiebung polysomer Subpopulationen“ zu prägen.

Erstmalig wurde für genannte Sonden die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung bei oralen Leukoplakien verwendet. Der Vorteil gegenüber etablierten Methoden (z.B. Mirkosatellitenanalyse) ist eine frühzeitige Detektierung von Subklonen bei signifikant niedrigeren Schwellenwerten. Durch die deutlich höhere Sensitivität wird belegt, dass der Beginn der genomischen Transformation einen neuen zeitlichen Rahmen erhalten muss.

Außerdem konnte mit der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung der Einfluss von p16 auf die frühzeitige genomische Transformation bestätigt werden. Es finden sich nach Literaturrecherche vergleichbare Werte. Polysome Subpopulationen spielen hier, verglichen mit FHIT, jedoch eine deutlich geringere Rolle. Herauszustellen ist, dass der klare Vorteil in der Anwendung der FISH liegt: mit einem Schwellenwert von 13% besitzen 92% der Keratosen eine Deletion für 9p21.

Die Überprüfung der histologischen Schnitte auf Expression von p16-Protein mittels immunhistochemischer Färbung, und Vergleich mit den Ergebnissen der FISH-Untersuchung, ergänzt korrelierend das auffällige Bild: Es zeigt sich eine entsprechende Expressionsverstärkung, wobei diese unabhängig von der Dignitätsklasse erscheint. Eine spezifischere Auswertung gelingt damit jedoch nicht.

Die hier genannten neuen Erkenntnisse belegen und ergänzen den Ansatz der genomischen Transformation bei Kopf-Hals-Tumoren. Für ein konsistentes Modell der Karzinogenese müssen jedoch noch weitere genomische Marker ermittelt und klassifiziert werden. Ziel muss eine präzise Kartographisierung von Dysplasien sein, um zukünftig frühzeitig Patienten nach ihrem Risikomuster zu erkennen und einer adäquaten Behandlung zuführen zu können.

Translation of the abstract (English)

Leukoplakia is known to be the precursor lesion on the way to squamous cell carcinoma of the oral cavity. Progression is mainly induced by nicotine and alcohol abuse. Still it is not possible to differentiate lesions getting irreversible damage of genomic information and turning into undirected proliferation. Genetic pattern is needed. Two tumour suppressor genes are promoted being of high interest in oral carcinogenesis, FHIT (locus 3p14) and p16 (locus 9p21).

This study was the first to show that even normal keratosis at a level of 95% has genetic changes by FHIT expression. It is determining that 92% of those present with deletions. Former studies state such findings only with the process of dysplastic transformation. Polysomy 3 incidences gather more and more influence in growing malignancies and seem to be of importance in this progress. The new expression of “quantitative shift of polysomic subpopulations” has to be proposed.

For the first time fluorescent in situ hybridisation was applied by using the probes of FHIT and p16 in examination of oral leukoplakia. A great advantage is the significant higher sensitivity of smaller cut-off values of 25% by FHIT. Micro satellite analysis shows cut-off values of at least 50%. Therefore new time frames have to be defined in terms of genomic transformation.

Secondary influence of p16 on early genomic transformation could be confirmed by using fluorescent in situ hybridisation. However polysomy 9 plays a less important role compared with the expression of FHIT. Interestingly about 92% of keratotic specimens show deletions for 9p21 with cut-off values of 13%.

The examination for p16-protein expression by using immunohistochemistry shows an indifferent relation to FHIT and p16 fluorescent in situ hybridisation. An amplification of protein is seen, but can not be correlated to growing malignancies in this study.

In conclusion the specific findings of this study underline the importance of genomic transformation in the multistep process of malignant transformation of head and neck squamous cell carcinoma. However new probes have to be examined to define a consistent model of carcinogenesis.

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