Zelluläre Seneszenz mesenchymaler Stammzellen unter oxidativem Stresseinfluss

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	19 September 2011
Referee:	Prof. Dr. Peter Angele and Prof. Dr. Wolfgang Zink
Date of exam:	9 August 2011
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Unfallchirurgie
Interdisciplinary Subject Network:	Not selected
Keywords:	Seneszenz, oxidativer Stress, MSC, mesenchymale Stammzellen, Telomere, Zellalterung
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	22119

Abstract (German)

Degenerative Gelenkerkrankungen erlangen vor dem Hintergrund des demographischen Wandels zunehmend an Bedeutung. Die therapeutischen Möglichkeiten von Knorpeldefekten sind bis dato limitiert. Mesenchymale Stammzellen tragen in vivo zur Geweberegeneration bei und stellen eine attraktive Zellquelle für das Tissue engineering dar. Ähnlich wie somatische Zellen stellen MSCs nach einer gewissen Anzahl ...

Abstract (German)

Degenerative Gelenkerkrankungen erlangen vor dem Hintergrund des demographischen Wandels zunehmend an Bedeutung. Die therapeutischen Möglichkeiten von Knorpeldefekten sind bis dato limitiert. Mesenchymale Stammzellen tragen in vivo zur Geweberegeneration bei und stellen eine attraktive Zellquelle für das Tissue engineering dar. Ähnlich wie somatische Zellen stellen MSCs nach einer gewissen Anzahl von Zellteilungen die Proliferation ein und treten in das Stadium der Seneszenz über. Oxidativer Stress gilt als einer der wichtigsten Faktoren in der multifaktoriellen Genese zellulärer Seneszenz. Ziel dieser Arbeit war es den Einfluss von chronisch niedrig dosiertem und akutem subletalen oxidativen Stress auf Morphologie, Proliferationsverhalten, Telomerlänge und Genexpression humaner mesenchymaler Stammzellen zu untersuchen.
Akuter Einfluss subletaler Stressdosen führte zu Wachstumsstopp, seneszenzähnlichen morphologischen Veränderungen und erhöhter SA-ß-Galactosidaseexpression. Chronischer niedrig dosierter oxidativer Stress hatte keine relevanten Auswirkungen auf Morphologie und Proliferationsverhalten. Chronischer Stresseinfluss hatte jedoch einen signifikant erhöhten Telomerverlust zur Folge. Nach akuter oxidativer Stresseinwirkung zeigte sich ein signifikanter Anstieg der p21 Expression. Die TRF1 Expression war signifikant erniedrigt, während TRF2 leicht vermehrt exprimiert wurde. Die Expression von SIRT1 und XRCC5 war nach akuter oxidativer Stresseinwirkung signifikant erhöht. Bei präseneszenten Zellen fiel der Expressionsanstieg sogar noch deutlicher aus als bei jungen Zellen. Im Vergleich zu Fibroblasten und Chondrozyten zeigten MSCs im Hinblick auf Proliferationsverhalten, Morphologie, Telomerbiologie und Genexpression eine erhöhte Widerstandsfähigkeit gegenüber oxidativem Stress.
Weitere Erforschung bezüglich der komplexen molekularbiologischen Mechansimen zellulärer Seneszenz könnte möglicherweise eine gezielte Beeinflussung der Zellalterung in vitro und in vivo ermöglichen.

Translation of the abstract (English)

In times of demographic change, degenerative joint diseases gain increasing importance. Up to date, the therapeutic possibilities of cartilage defects are limited. Mesenchymal stem cells contribute to tissue regeneration in vivo and represent an attractive cell source for tissue engineering. After a certain number of cell divisions, MSCs stop proliferating and enter senescence similar to somatic ...

Translation of the abstract (English)

In times of demographic change, degenerative joint diseases gain increasing importance. Up to date, the therapeutic possibilities of cartilage defects are limited. Mesenchymal stem cells contribute to tissue regeneration in vivo and represent an attractive cell source for tissue engineering. After a certain number of cell divisions, MSCs stop proliferating and enter senescence similar to somatic cells. Oxidative stress is considered to be one of the main causes in the multifactorial genesis of cellular senescence. The aim of this work was to examine the influence of chronic low-dose and acute sublethal oxidative stress on morphology, cell proliferation, gene expression and telomere length of human mesenchymal stem cells.
Acute insult of sublethal stressdoses led to growth arrest, senescence-like morphological changes and increased ß-galactosidase expression. Chronic low dose oxidative treatment had no significant effects on morphology and cell proliferation behaviour. Chronic stress, however, led to significantly increased telomere shortening. After acute oxidant insult MSCs showed a significant increase in p21 expression. The expression of TRF1 significantly decreased, while TRF2 was slightly up-regulated. SIRT1 and XRCC5 were up-regulated after acute exposure to oxidative stress. Expression levels were even higher in pre-senescent cells. Compared to fibroblasts and chondrocytes, MSCs showed an increased oxidative stress tolerance in terms of cell proliferation, morphology, telomere biology and gene expression.
A more detailed insight into the complex pathways of cellular senescence could possibly allow taking specific influence on cell aging in vitro and in vivo.

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