Sequenzpolymorphismus 309 im Onkogen MDM2 korreliert mit invasivem Wachstum beim Urothelkarzinom der Harnblase

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	30 January 2012
Referee:	Prof. Dr. Arndt Hartmann and PD Dr. Maximilian Burger
Date of exam:	18 January 2012
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Pathologie
Keywords:	TCC, MDM2 SNP309, bladder cancer, Urothelkarzinom
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	23324

Abstract (German)

Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluss des Sequenzpolymorphismus (SNP) 309 (T zu G) im Onkogen MDM2 auf das Urothelkarzinom zu untersuchen. So nimmt die G Variante des SNP309 in MDM2 bei vielen malignen Erkrankungen Einfluss auf das Erkrankungsrisiko und auf den Diagnosezeitpunkt des Tumors. Die Hypothese hierzu ist, dass die G Variante in SNP309 zu erhöhten Spiegeln von MDM2 führt, welches über ...

Abstract (German)

Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluss des Sequenzpolymorphismus (SNP) 309 (T zu G) im Onkogen MDM2 auf das Urothelkarzinom zu untersuchen.
So nimmt die G Variante des SNP309 in MDM2 bei vielen malignen Erkrankungen Einfluss auf das Erkrankungsrisiko und auf den Diagnosezeitpunkt des Tumors.
Die Hypothese hierzu ist, dass die G Variante in SNP309 zu erhöhten Spiegeln von MDM2 führt, welches über eine Suppression von P53 eine vermehrte Entstehung von Tumoren begünstigen könnte.
In Rahmen einer Fall-Kontroll-Studie wurde die DNA dreier Kollektive untersucht: eine Kontrollgruppe (n=140), bestehend aus tumorfreien Patienten; eine Gruppe von Urothelkarzinompatienten (n=113), die im epidemiologisch zu erwartenden Alter an diesem Tumor erkrankten (Alter bei Diagnose über 45 Jahren) und eine dritte Gruppe von Karzinompatienten (n=111), die den Tumor sehr früh entwickelt haben (Alter bei Diagnose unter 45 Jahren). Die DNA wurde für den Zweck der Untersuchung aus Gewebe-Paraffinblöcken (Normalgewebe) oder direkt aus EDTA-Blut gewonnen.
Die DNA wurde durch PCR vervielfältigt. Die Auswertung der PCR-Produkte erfolgte durch Restriktionsfragmentlängenpolymorphismus (RFLP) mittels Kapillarelektrophorese.
Zur Kontrolle der Ergebnisse wurde eine Sequenzierung beliebig ausgewählter Proben durchgeführt.
Für die hier gewonnenen Daten gilt, dass SNP309 in MDM2 nur einen Einfluss auf das Tumorstadium des Urothelkarzinoms nimmt: so zeigt sich die G Variante in SNP309 signifikant gehäuft bei invasiv-wachsenden Tumoren (>=pT1). Dies gilt für alle Tumorpatienten, unabhängig vom Alter beim Auftreten der Erkrankung (n=224).
Andere signifikante Zusammenhänge fanden sich nicht: so nimmt SNP309 keinen signifikanten Einfluss auf den Entstehungszeitpunkt der Urothelkarzinome (early onset), auf das Erkrankungsrisiko, auf die Differenzierung der Tumoren (Grading). Insbesondere auch bei jungen Patienten (Alter bei Diagnose unter 45 Jahren) zeigen sich keine signifikanten Zusammenhänge. Auch zeigt der SNP309 in der Verteilung auf die Geschlechter keinen signifikanten Unterschied.
Zusammenfassend legen diese Daten nahe, dass Urothelkarzinom-Patienten mit G Variante in SNP309 im Onkogen MDM2 möglicherweise aggressiver wachsende Tumoren haben.

Translation of the abstract (English)

Several studies investigated the influence of single nucleotid polymorphism (SNP) 309 T/G in oncogene MDM2 on carcinogenesis and early onset of different carcinomas. Human mouse double minute 2 (MDM2) is essential in degrading p53 by acting as an ubiquitin ligase and is therefore playing a vital role in cell cycle and cell survival. G SNP309 increases MDM2 levels, which inhibit the p53 ...

Translation of the abstract (English)

Several studies investigated the influence of single nucleotid polymorphism (SNP) 309 T/G in oncogene MDM2 on carcinogenesis and early onset of different carcinomas.
Human mouse double minute 2 (MDM2) is essential in degrading p53 by acting as an ubiquitin ligase and is therefore playing a vital role in cell cycle and cell survival. G SNP309 increases MDM2 levels, which inhibit the p53 pathway.
In this case-control study we determined the distribution of MDM2 SNP309 genotypes in one control group (n=140, patients without any malignancy) and in two different groups of patients with bladder cancer (transitional cell carcinomas, TCC). In one tumor group diagnosis of TCC was made <= 45 years of age (n=111, early onset TCC), in the other tumor group TCC developed later (> 45 years of age, n=113).
DNA was extracted from EDTA blood and from formalin-fixed, paraffin-embedded normal tissue. Status of SNP309 genotype was evaluated using PCR, restriction length polymorphism analysis and capillary electrophoresis.
There was no significant association between SNP309 and tumor risk, early onset, gender or grading of the tumor (based on the WHO Grading of 1974 for bladder cancer). A significant increase of the G-allele (T/T vs. T/G+G/G) was found in patients with invasive tumors.
In conclusion MDM2 SNP309 G carriers might develop a more aggressive phenotype of bladder cancer.

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