Salzinduzierte kardiale Umbauvorgänge beim metabolischen Syndrom - Einfluss einer Therapie mit Eplerenon - University of Regensburg Publication Server

URN to cite this document:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-234189
DOI to cite this document:: 10.5283/epub.23418

Brunner, Sabine

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Date of publication of this fulltext: 17 Feb 2012 09:27

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Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	17 February 2012
Referee:	PD Dr. Dierk Endemann and Prof. Dr. Michael Hilker
Date of exam:	23 January 2012
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Innere Medizin II
Keywords:	diabetische Kardiomyopathie, Salzsensitivität, metabolisches syndrom, Eplerenon, Aldosteron, kardiale Fibrosierung, diabetic cardiomyopathy, salt sensitivity, metabolic syndrome, eplerenone, aldosterone, cardiac fibrosis
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	23418

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Abstract (German)

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Hintergrund: Als Tiermodell des metabolischen Syndroms entwickeln Zucker Diabetic Fatty (ZDF)- Ratten spontan einen hyporeninämischen Hyperaldosteronismus und einen Diabetes mellitus Typ 2. Erhöhte systemische Aldosteronspiegel induzieren rezeptorvermittelte kardiale Umbauvorgänge (cardiac remodelling) und Fibrosierung. In der vorliegenden Studie untersuchten wir, ob im Tiermodell der systolische Blutdruck unter Hochsalzdiät ansteigt, und welchen Einfluss die Salzbelastung auf kardiale Umbauvorgänge hat. Zusätzlich untersuchten wir, ob die kardialen Endorganschäden durch eine Behandlung mit dem Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten Eplerenon positiv beeinflussbar sind.

Methoden: Nach Einsetzen eines manifesten Diabetes mellitus Typ2 wurden ZDF-Ratten mit einer Normalsalz- (0,28%) oder Hochsalzdiät (5,5%) ernährt. Die Tiere der Hochsalzgruppe erhielten Eplerenon (100mg/kg/d) (ZDF+S+E), Hydralazin (25mg/kg/d) (ZDF+S+H) oder keine medikamentöse Behandlung (ZDF+S), die Tiere der Normalsalzgruppe Eplerenon (ZDF+E) oder keine medikamentöse Behandlung (ZDF). Als Kontrolle wurden normoglykämische Zucker Lean Ratten, in zwei Gruppen randomisiert: Hochsalz- (ZDL+S) oder Normalsalzdiät (ZDL). Der systolische Blutdruck wurde mit der Tailcuff-Methode gemessen. Die kardiale Hypertrophie wurde durch Bestimmung der echokardiographischen Septumdicke, des linksventrikulären Herzgewichts, sowie durch histologische Untersuchungen des linksventrikulären Fibrosegrades und des Kardiomyozytendurchmessers quantifiziert. Zusätzlich ermittelten wir die Konzentration der natriuretischen Peptide ANP und BNP im linken Ventrikel sowie deren Genexpression auf mRNA-Ebene.

Ergebnisse: Sowohl ZDL- als auch ZDF-Ratten zeigten einen signifikanten Anstieg des systolischen Blutdrucks unter Hochsalzdiät. Der Anstieg bei ZDF-Ratten war deutlich ausgeprägter als bei ZDL-Tieren. Eplerenon und Hydralazin konnten den Blutdruckanstieg in gleichem Maße verhindern. Eine Hochsalzdiät führte bei ZDF-Ratten, nicht aber bei ZDL-Ratten, zu einer signifikanten linksventrikulären Hypertrophie. Diese Veränderungen konnten durch eine Therapie mit Eplerenon tendenziell (keine Signifikanz) besser beeinflusst werden als unter einer Behandlung mit Hydralazin. ZDF Ratten entwickelten unter Hochsalzdiät eine linksventrikuläre Fibrosierung und Kardiomyozytenhypertrophie. Beides konnte durch eine medikamentöse Therapie mit Eplerenon oder Hydralazin nur geringfügig verbessert werden. Die ANP- und BNP-Proteinkonzentrationen waren bei diabetischen Tieren höher als bei nichtdiabetischen und konnten durch medikamentöse Behandlung nicht beeinflusst werden.

Fazit: Bei gleichzeitigem Vorliegen von Hyperaldosteronismus und nutritiver Salzbelastung entwickeln ZDF-Ratten einen überproportionalen Anstieg des systolischen Blutdrucks und eine kardiale Hypertrophie. Eplerenon und Hydralazin können den Blutdruckanstieg in gleichem Ausmaß verhindern. Eine Therapie mit Eplerenon kann salzinduzierte linksventrikuläre Veränderungen besser (positiv) beeinflussen als Hydralazin. Dabei könnte Eplerenon möglicherweise eine, durch die direkte Blockade kardialer Aldosteronrezeptoren vermittelte (über die bloße systemische Blutdrucksenkung hinausgehende) günstige Wirkung auf die kardiale Endorganschädigung haben.

Translation of the abstract (English)

Background: In the Zucker Diabetic Fatty rat (ZDF) model of the metabolic syndrome, the rats develop a hyporeninemic hyperaldosteronism. Elevated Aldosterone levels induce cardiac remodelling and fibrosis. The aim of this study was to explore if high-salt diet would lead to a salt-dependent rise in systolic blood pressure and cardiac remodelling. Moreover, we investigated the influence of a treatment with the aldosterone receptor antagonist eplerenone on the development of these cardiac damages.
Methods: After the onset of diabetes mellitus type 2, ZDF rats were fed either a high-salt (5,5%) or low-salt (0,28%) diet. Rats on high-salt diet were randomized to eplerenone (100mg/kg/d) (ZDF+S+E), hydralazine (25mg/kg/d) (ZDF+S+H) or no treatment (ZDF+S). Rats on normal-salt diet were randomly assigned to eplerenone (ZDF+E) or no treatment (ZDF). Normoglycaemic Zucker lean rats served as euglycaemic controls. They were also randomized into two groups: high-salt (ZDL+S) or low-salt (ZDL). Systolic blood pressure was measured by tail-cuff method. Cardiac hypertrophy was quantified by total left-ventricular mass, echocardiographic measurement of the interventricular septum and histological examination of left ventricular fibrosis and cardiomyocyte diameters. Furthermore, levels of left ventricular ANP and BNP as well as mRNA-expression were determined.
Results: Both salt-loaded ZDL and ZDF animals showed a significant rise in systolic blood pressure compared to animals on a low-salt diet. The blood pressure rise in ZDF rats exceeded the rise in ZDL animals. Eplerenone and hydralazine both prevented the rise of blood pressure to a similar extent. As to cardiac remodelling, high-salt diet induced significant left ventricular hypertrophy in salt-loaded ZDF- but not in ZDL rats. Eplerenone treatment, but not hydralazine, tended to attenuate these changes, however significance niveau was missed. ZDF+S rats developed left ventricular fibrosis and hypertrophy of cardiomyocytes, which was only slightly ameliorated by treatment with eplerenone or hydralazine. ANP and BNP levels were higher in diabetic animals than in lean ones and could not be influenced by treatment with eplerenone or hydralazine.
Conclusion: Coexistant hyperaldosteronism and high-salt diet in ZDF-rats lead to a salt-induced rise in systolic blood pressure as well as cardiac remodelling. Eplerenone and hydralazine can prevent this rise to a similar extent, but only eplerenone, not hydralazine, was able to attenuate salt-induced left ventricular hypertrophy. This suggests, that the beneficial effects of eplerenone seem to exceed the merely blood lowering effects of hydralazine by directly antagonising aldosterone-induced cardiac damage.

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