In dieser Arbeit wurde die Genetik von kardiovaskulären Krankheiten untersucht. Dafür wurden Familien mit gehäuft auftretenden Krankheitsfällen von koronarer Herzerkrankung/Herzinfarkt, dilatativer Kardiomyopathie oder hypertrophischer Kardiomyopathie rekrutiert. Die Exom-Sequenzierung von betroffenen Familien-mitgliedern sollte zur Identifizierung der genetischen Ursache in den Familien führen. Seltene Varianten, die von Familienmitgliedern geteilt wurden, wird ein starker Effekt zugeschrieben und daher als möglich kausal betrachtet.
Bei der HI-Großfamilie wurden vier mögliche Varianten identifiziert, von denen zwei nach Betrachtung der Kausalität als plausibel angesehen wurden. Es handelte sich um Varianten in den Genen GUCY1A3, das für die α-Untereinheit der löslichen Guanylatzyklase kodiert, und CCT7, das für ein Chaperon des Chaperonin-enthaltenden-TCP1-Komplexes kodiert. Durch die Identifizierung kausaler Varianten in den Genen wurde der NO-sGC-cGMP Signalweg als neu für die Entstehung von KHK/HI vorgeschlagen.
Die Exom-Sequenzierung von Mitgliedern einer DCM-Familie führte zur Identifizierung einer neuen Variante im Titin-Gen, die in der Einführung eines Stoppkodons resultierte. Aufgrund schwacher Penetranz dieser Variante in der Familie wird aber vermutet, dass eine zweite Variante (modifier) zur Entstehung der DCM in dieser Familie beiträgt. Die Variante im Gen KCNJ12, das für einen Kaliumkanal kodiert, wird dabei aufgrund der biologischen Plausibilität besonders ins Auge gefasst. Bei der untersuchten HCM-Familie wurden ebenso potentiell kausale Varianten identifiziert, wobei hier eine Variante im Gen RYR3, das für einen Ryanodin-Rezeptor kodiert, aufgrund der biologischen Plausibilität priorisiert wird. Die Exom-Sequenzierung in zwei weiteren DCM-Familien führte bislang nicht zur Identifizierung kausaler Varianten. Dieses Ergebnis spiegelt die Komplexität und die Limitationen der Methode wider.
Die Exom-Sequenzierung wurde bisher erfolgreich als Methode genutzt, um kausale Varianten in monogenen Erkrankungen zu identifizieren. Diese Arbeit zeigt, dass die Exom-Sequenzierung auch in komplexen Erkrankungen zur Identifizierung kausaler Varianten führen kann.

In this work the genetic influence was studied for following diseases: coronary artery disease (CAD)/myocardial infarction (MI), dilated cardiomyopathy (DCM) and hypertrophic cardiomyopathy (HCM). Families with multiple affected individuals were selected for exome sequencing. The aim was to identify causal variants shared between affected family members.
Exome sequencing of three affected MI-family members revealed four shared variants. Through further investigation two variants in the genes GUCY1A3, encoding the α1-subunit of soluble guanylyl cyclase (sGC) and CCT7, encoding CCTη, a member of the chaperonin containing TCP1 complex (TRiC/CCT), were considered as causal variants. The result shows the important influence of NO-sGC-cGMP signaling pathway for the development of CAD/MI.
In a family with DCM, exome sequencing of four affected members led to the identification of a new variant in the giant-muscle filament titin. The variant showed low penetrance. Therefore we suggest the presence of a modifier or a second variant influencing the DCM-phenotype, for example an identified variant in the gene KCNJ12, encoding a cardiac inward rectifying K+ channel. Sequencing of three affected individuals from a family with HCM revealed twenty new variants, including a variant in the gene RYR3, encoding a ryanodine receptor. This gene is a plausible candidate gene for HCM. Functional studies are now required to verify the causality of the identified variants.
Exome sequencing is a successful approach for studying the genetic basis of complex diseases.