Synthesis and pharmacological characterization of new tetrahydrofuran based compounds as histamine receptor ligands

URN to cite this document:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-255171
DOI to cite this document:: 10.5283/epub.25517

Bodensteiner, Julian

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Date of publication of this fulltext: 01 Aug 2013 12:38

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Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	1 August 2013
Referee:	Prof. Dr. Oliver Reiser and Prof. Dr. Kirsten Zeitler
Date of exam:	20 July 2012
Institutions:	Chemistry and Pharmacy > Institut für Organische Chemie > Lehrstuhl Prof. Dr. Oliver Reiser
Keywords:	Medizinische Chemie, medicinal chemistry, organische Synthese, organic snthesis, GPCR, Histamin, histamine, Histaminrezeptor, histamine receptor, H3-Receptor, H4-Receptor, Cyanoguanidin, Mitsunobu-Reaktion, Mitsunobu reaction, Imidazol, imidazole, Oxazol, oxazole, TosMIC, Cyclopropanierung, cyclopropanation, Cycloaddition
Dewey Decimal Classification:	500 Science > 540 Chemistry & allied sciences
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	25517

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Abstract (English)

Abstract (English)

Histamine mediates its multiple physiological effects through the interaction with four histamine receptor (HR) subtypes, all belonging to the superfamily of G-protein coupled receptors. Due to a high sequence homology between H3R and H4R the search for potent and selective ligands for both receptor subtypes is still a challenge.
On the basis of literature known histamine receptor ligands and following the concept of stereochemical diversity-oriented conformational restriction new tetrahydrofuran based compounds were synthesized and investigated at the human (h) H3R and H4R in radioligand binding assays and functional [35S]GTPγS binding assays.
Starting from commercially available 2-furan carboxylic acid aminoimidazole compounds, having a rigid bicyclic spacer, and their corresponding epimers were realized in 15 steps, cyanoguanidine analogues in 17 steps. The reaction sequence comprised the following key steps: A copper-catalyzed asymmetric cyclopropanation using a chiral bis(oxazoline) ligand; introduction of an imidazole ring by means of TosMIC chemistry, which was accompanied by partial epimerization; a Mitsunobu-type Gabriel reaction to afford a phthalimide. Radioligand displacement studies revealed a preference of the aminoimidazole compounds for the hH3R subtype. Among them, compounds, having the (6R)-configuration, exhibited submicromolar Ki values at the hH3R with 10-fold higher affinities than their (6S)-enantiomers and 25 and >34-fold selectivity over the hH4R, respectively. Both act as neutral antagonists at the hH3R with KB values of 181 and 32 nM, respectively. The cyanoguanidinoimidazole analogues turned out to be inactive at both the hH3R and the hH4R.
In addition, oxazole analogues were synthesized and tested at the H3R and H4R subtypes. Starting from 2-furan carboxylic acid the preparation of aminooxazole succeeded in 10 steps, the cyanoguanidine derivative was performed in 12 steps. The oxazole ring was prepared using TosMIC chemistry. In functional [35S]GTPγS binding assays all synthesized oxazole-containing target molecules were inactive at both receptor subtypes.
Within this work The Mitsunobu-type Gabriel reaction was investigated which was part of a number of different reaction sequences. Apart from the desired SN2-product additional ring-opening structures emerged as a result of a cyclopropylcarbinyl-homoallylic rearrangement.
In a series of dehydration experiments to obtain a chiral oxacyclic diene from a cyclopropylcarbinol compound a cycloelimination reaction using EDC and CuCl2 in MeCN revealed the best results. The product was successfully applied in a Diels-Alder reaction to afford tricyclic compounds.

Translation of the abstract (German)

Histamin vermittelt seine vielfältigen physiologischen Effekte über die Wechselwirkung mit vier Histamin Rezeptor (HR) Untereinheiten, die zur Überfamilie der G-Protein gekoppelten Rezeptoren gehören. Aufgrund einer hohen Sequenzhomologie zwischen H3R und H4R ist die Suche nach potenten und zugleich selektiven Liganden für beide Rezeptor Untereinheiten nach wie vor eine Herausforderung.
Auf der Grundlage von literaturbekannten Histamin Rezeptor Liganden und dem Konzept der stereochemisch diversitätsorientierten, konformationellen Restriktion folgend, wurden neue, auf Tetrahydrofuran basierende Verbindungen synthetisiert und am humanen (h) H3R und H4R in Radioligand Bindungsassays und funktionellen [35S]GTPγS Bindingsassays untersucht.
Ausgehend von der kommerziell erhältlichen 2-Furancarbonsäure wurden Aminoimidazol-Verbindungen, die einen starren bicyclischen Spacer beinhalten, und ihre jeweiligen Epimere in 15 Stufen, die Cyanoguanidin-Anaologa in 17 Stufen realisiert. Die Reaktionssequenz umfasste folgende Schlüsselschritte: Eine Kupfer-katalysierte asymmetrische Cyclopropanierung unter Verwendung eines chiralen Bis(oxazolin)-Liganden; Einführung eines Imidazolrings mit Hilfe von TosMIC Chemie, begleitet von einer teilweisen Epimerisierung; eine Gabriel-Reaktion unter Mitsunobu-Bedingungen zu einem Phthalimid. Radioligand-Bindungsstudien offenbarten für die Aminoimidazol Verbindungen eine bevorzugte Affinität zum hH3R. Darunter besaßen die Strukturen mit (6R)-Konfiguration submikromolare Ki-Werte am hH3R, mit 10-fach stärkerer Bindung als ihre (6S)-Enantiomere und 25- bzw. >34-facher Selektivität gegenüber dem hH4R. Beide wirkten als neutrale Antagonisten am hH3R mit KB-Werten von 181 bzw. 32 nM. Die Cyanoguanidinimidazol-Analoga stellten sich sowohl am hH3R als auch am hH4R als inaktiv heraus.
Zusätzlich wurden Oxazol-Analoga synthetisiert und an der hH3R und hH4R Untereinheit getestet. Ausgehend von 2-Furancarbonsäure erfolgte die Darstellung des Aminooxazols in 10 Stufen, das Cyanoguanidin-Derivat wurde in 12 Stufen erzeugt. Der Oxazolring ließ sich mittels TosMIC-Chemie aufbauen. In funktionellen [35S]GTPγS Bindingsassays zeigten die synthetisierten Oxazol-enthaltenden Verbindungen keinerlei Aktivität an beiden Rezeptoruntereinheiten.
In dieser Arbeit wurde die Gabriel-Reaktion unter Mitsunobu-Bedingungen untersucht, die Teil von verschiedenen Reaktionssequenzen war. Neben dem gewünschten SN2 Produkt traten aufgrund einer Cyclopropylcarbinyl-Homoallyl-Umlagerung weitere Ringöffnungsprodukte auf.
In einer Reihe von Dehydratisierungs-Experimenten, um von einer Cyclopropylcarbinol-Verbindung ein oxacyclisches Dien zu erhalten, zeigte eine Cycloeliminierungsreaktion mit EDC und CuCl2 in MeCN das beste Ergebnis. Das Produkt wurde erfolgreich in einer Diels-Alder Reaktion zum Aufbau tricyclischer Verbindungen angewandt.

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