Hereditäre spastische Paraplegien (HSPs) sind eine heterogene Gruppe neurodegenerativer Störungen, die zu zunehmender Spastik der unteren Extremität führen.
Klinisch unterteilt man HSPs in „reine“ Formen, bei denen die Spastik der unteren Extremität das einzige Symptom ist, und „komplizierte“ Formen, bei denen zusätzliche neurologische und andere Symptome auftreten.
Basierend auf dem ...
Abstract (German)
Hereditäre spastische Paraplegien (HSPs) sind eine heterogene Gruppe neurodegenerativer Störungen, die zu zunehmender Spastik der unteren Extremität führen. Klinisch unterteilt man HSPs in „reine“ Formen, bei denen die Spastik der unteren Extremität das einzige Symptom ist, und „komplizierte“ Formen, bei denen zusätzliche neurologische und andere Symptome auftreten. Basierend auf dem Vererbungsmodus (autosomal rezessiv, autosomal dominant und X-chromosomal) und molekulargenetischen Untersuchungen konnten bisher 36 Loci beschrieben und 15 Gene identifiziert werden. Ziel dieser Doktorarbeit war die weitere klinische und molekulargenetische Charakterisierung von Patienten mit autosomal-rezessiver HSP mit dünnem Corpus callosum und/oder mentaler Retardierung. Insbesondere sollte untersucht werden, ob bestimmte Loci mit einem speziellen klinischen Erscheinungsbild assoziiert sind. Hierzu wurden 13 Patienten aus 10 Familien mit einem entsprechenden Krankheitsbild neurologisch untersucht, ein klinischer Fragebogen erstellt und ausgewertet, der SPRS Score ermittelt und Kopplungsuntersuchungen zu SPG 7, 11, 14, 15, 20, 21 und 26 durchgeführt. Für eine der Familien konnte ein positives Kopplungsergebnis zu SPG14 erzielt werden. In den übrigen neun Familien ließ sich zu keinem der sechs untersuchten Loci ein positives Kopplungsergebnis beobachten, so dass weitere Untersuchungen folgen müssen. Zusammenfassend bestätigt die Dissertationsarbeit die genetische Heterogenität der autosomal-rezessiven HSP mit dünnem Corpus callosum und/oder mentaler Retardierung.
Translation of the abstract (English)
Aims: Hereditary spastic paraplegias (HSPs) comprise a clinically and genetically heterogeneous group of neurodegenerative disorders, resulting in progredient spasticity of the lower limbs. In contrast to “pure HSP”, additional clinical features are present in patients with complicated HSP. Based on the mode of inheritance (autosomal recessive, autosomal dominant and X-linked) and the linkage ...
Translation of the abstract (English)
Aims: Hereditary spastic paraplegias (HSPs) comprise a clinically and genetically heterogeneous group of neurodegenerative disorders, resulting in progredient spasticity of the lower limbs. In contrast to “pure HSP”, additional clinical features are present in patients with complicated HSP. Based on the mode of inheritance (autosomal recessive, autosomal dominant and X-linked) and the linkage data, to date, 36 distinct genetic loci have been described, 15 genes could be identified. The aim of this study is the further clinical and molecular genetic characterization of families with autosomal recessive complicated HSP (AR-HSP) with thin corpus callosum (TCC) and/or cognitive deficits. Methods: Neurological examination, evaluation of a clinical questionnaire and the HSP rating scale (SPRS) for a total of 32 families with AR-HSP plus TCC and/or cognitive deficits. Linkage analysis using QF-PCR for informative markers in close vicinity of SPG7, 11, 14, 15, 20, 21 and 26. Results: 4 consanguineous families from Turkey were compatible with linkage to SPG11 and were subjected to a candidate gene analysis to identify the SPG11 gene. In 3 families linkage to SPG7, SPG20 or SPG21, respectively, was observed. A subgroup of 10 families with AR-HSP and TCC and/or cognitive deficits, not linked to either SPG7, SPG11, SPG20 or SPG21, were further characterized. Clinical evaluation revealed mean age at the time of first signs of spasticity around 1-4 years of age. Linkage analysis was compatible with linkage of one large Turkish family to SPG14. So far, only one family with linkage to SPG14 had been reported in the literature (Vaza et al., 2000). In the remaining 9 families no clear evidence for linkage to any of the analyzed 6 loci was observed. These 9 families will now be tested for linkage to the remaining autosomal recessive SPG loci and/or implemented in the identification of new genes associated with complicated AR-HSP. Conclusion: The subgroup of AR-HSP with thin corpus callosum and/or cognitive deficits is genetically heterogeneous. Further neurological and genetic evaluation of these families might reveal, if certain loci are associated with distinct clinical features and contribute to our understanding of the molecular mechanisms underlying hereditary spastic paraplegia.
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