Synthesis, applications and conformational investigations of Neuropeptide Y analogues containing 2-(2-aminocyclopentyl) acetic acid and trans-pentacin

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Date:	3 September 2013
Referee:	Prof. Dr. Oliver Reiser
Date of exam:	30 July 2012
Institutions:	Chemistry and Pharmacy > Institut für Organische Chemie > Lehrstuhl Prof. Dr. Oliver Reiser
Keywords:	Neuropeptide Y, unnatural amino acids, nuclear magnetic resonance
Dewey Decimal Classification:	500 Science > 540 Chemistry & allied sciences
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	25600

Abstract (English)

In this work conformationally constrained gamma-amino acids in which the backbone is constrained by a five-membered ring have been prepared and utilized as building blocks in the design of NPY analogues. Stereoisomers of 2-(2-Fmoc-amino cyclopentyl) acetic acid were synthesized in enantiomerically pure form. NPY analogues containing isomers of the 2-(2-amino cyclopentyl) acetic acid and in ...

Abstract (English)

In this work conformationally constrained gamma-amino acids in which the backbone is constrained by a five-membered ring have been prepared and utilized as building blocks in the design of NPY analogues. Stereoisomers of 2-(2-Fmoc-amino cyclopentyl) acetic acid were synthesized in enantiomerically pure form.
NPY analogues containing isomers of the 2-(2-amino cyclopentyl) acetic acid and in combination with trans-pentacin have been prepared by solid phase synthesis and investigated by CD- and NMR spectroscopy. Conformational analysis of alpha-beta-gamma peptides suggests the presence of a flexible conformation in water. However the detection of one/two (i,i+2) contacts or of one (i,i+5) contact, indicates the presence of turn-like or loop motifs. Further, CD studies showed that in buffer and in organic solvents peptides that contain trans-gamma-amino acids seem to possess the highest helix propensity, suggesting that the trans-isomers of the 2-(2-amino cyclopentyl) acetic acid are more able to induce an ordered conformation. The introduction of the gamma-amino acids at position 34 induces different conformations, depending on the configuration of the cyclopentane ring. The presence of cis-isomer induces a flexible structure in water, while a helical conformation similar to that of NPY native sequence was observed in buffer/TFE. Peptides containing the trans-isomers showed a stable beta-turn type II in methanol or TFE. The biological activity of all NPY analogues will be tested against the own receptors, in collaboration with University of Leipzig.

Translation of the abstract (German)

Im Rahmen dieser Arbeit wurden konformativ limitierte gamma-Aminosäuren, in denen das Rückgrat durch einen rigiden fünfgliedrigen Ring eingeschränkt ist, dargestellt und als Bausteine für das Design von NPY analoga verwendet. Stereoisomere von 2-(2-Fmoc-amino cyclopentyl) Essigsäure wurden in enantiomerenreiner Form dargestellt. NPY analoga, die Isomere von 2-(2-amino cyclopentyl) Essigsäure und ...

Translation of the abstract (German)

Im Rahmen dieser Arbeit wurden konformativ limitierte gamma-Aminosäuren, in denen das Rückgrat durch einen rigiden fünfgliedrigen Ring eingeschränkt ist, dargestellt und als Bausteine für das Design von NPY analoga verwendet. Stereoisomere von 2-(2-Fmoc-amino cyclopentyl) Essigsäure wurden in enantiomerenreiner Form dargestellt.
NPY analoga, die Isomere von 2-(2-amino cyclopentyl) Essigsäure und weiterhin trans-Pentacin enthalten, wurden mittels Festphasensynthese hergestellt und sowohl durch CD- als auch NMR-Spektroskopie untersucht. Die Konformationsanalyse der alpha-beta-gamma Peptide lässt auf eine in Wasser flexible Struktur schließen. Jedoch deutet die Entdeckung eines (i,i+2) oder eines (i,i+5) Kontakts auf ein Turn- oder Loop-ähnliches Motiv hin. Weiterhin zeigen CD-Untersuchungen in Pufferlösungen und in organischen Lösungsmitteln das Peptide, die trans-gamma-Aminosäuren enthalten, die höchste Tendenz aufweisen Helices auszubilden, was vermuten lässt, dass die trans-Isomere von 2-(2-amino cyclopentyl) Essigsäure eher in der Lage sind, eine geordnete Struktur einzunehmen. Die Einführung einer gamma-Aminosäure in Position 34 bewirkt unterschiedliche Konformationen abhängig von der Konfiguration am Cyclopentanring. Die Anwesenheit eines cis-Isomers bewirkt eine in Wasser flexible Struktur, dagegen konnte in Puffer/TFE eine der natürlichen Sequenz ähnliche helicale Konformation beobachtet werden. Peptide, die das trans-Isomer beinhalten zeigten in Methanol oder TFE einen stabilen beta-turn type II. Die biologische Aktivität aller NPY analoga wird gegen ihre eigenen Rezeptoren in Zusammenarbeit mit der Universität Leipzig getestet werden.

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