Mesenchymal stem cell grafts promote oligodendroglial differentiation after spinal cord injury

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Date:	5 October 2012
Referee:	Prof. Dr. Norbert Weidner and Prof. Dr. Peter Angele
Date of exam:	2 October 2012
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Neurologie
Keywords:	Mesenchymal, stem cell, transplantation, spinal cord injury, endogenous differentiation
Dewey Decimal Classification:	500 Science > 570 Life sciences 600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	25994

Abstract (English)

Transplantation of MSC into the acute injured spinal cord is sufficient to enhance oligodendroglial differentiation of endogenous spinal cord progenitor cells up to one month post-injury. Results from the present study and previously published data confirm that underyling mechanisms are based on (a) soluble factor(s) secreted by MSC, which create a specific microenvironment supporting ...

Abstract (English)

Transplantation of MSC into the acute injured spinal cord is sufficient to enhance oligodendroglial differentiation of endogenous spinal cord progenitor cells up to one month post-injury. Results from the present study and previously published data confirm that underyling mechanisms are based on (a) soluble factor(s) secreted by MSC, which create a specific microenvironment supporting oligodendrogliogenesis at the lesion site. The identification of these pro-oligodendrogenic factors will be important to gain more mechanistic insights in the interactions between MSC and the endogenous progenitor cell population within the spinal cord to further boost oligodendroglial differentiation and eventually remyelination with subsequent functional recovery. Before the translation into clinical trial can be considered clear and unequivocal MSC induced remyelination needs to be confirmed. Furthermore, functional recovery including neurophysiology (restoration of nerve conduction) and behavioral effects (e.g recovery of locomotion) need to be assessed in appropriate animal models such as contusion SCI, which show pronounced demyelination and resemble the pathophysiology of human SCI as close as possible.

Translation of the abstract (German)

Im Rahmen traumatischer Rückenmarkverletzungen kommt es regelmäßig zu schweren und permanenten neurologischen Funktionsstörungen bzw. -ausfällen. Der irreversible Verlust ortsständiger Rückenmarkzellen einschließlich Neuronen, Astrozyten und Oligodendrozyten sowie die damit einhergehenden ausgeprägten strukturellen Veränderungen repräsentieren das morphologische Korrelat für die schweren ...

Translation of the abstract (German)

Im Rahmen traumatischer Rückenmarkverletzungen kommt es regelmäßig zu schweren und permanenten neurologischen Funktionsstörungen bzw. -ausfällen. Der irreversible Verlust ortsständiger Rückenmarkzellen einschließlich Neuronen, Astrozyten und Oligodendrozyten sowie die damit einhergehenden ausgeprägten strukturellen Veränderungen repräsentieren das morphologische Korrelat für die schweren funktionellen Beeinträchtigungen. Da das Rückenmark die Hauptverbindung zwischen dem peripheren Nervensystem und den Steuerungszentren des Zentralnervensystems (ZNS) darstellt, führen Verletzungen in unterschiedlichem Ausmaß zu sensiblen, motorischen sowie autonomen neurologischen Ausfällen. Auch bei schwersten Schädigungen des Rückenmarks bleibt bei einem Großteil der Patienten ein Teil der aufsteigenden bzw. absteigenden Axone erhalten. Allerdings kommt es häufig zur Demyelinisierung der verbliebenen Axone, so dass diese nicht zu einer möglichen funktionellen Erholung beitragen können. Obwohl spontan oligodendroglialer Zellersatz stattfindet, ist das adulte Rückenmark nicht in der Lage, den im Rahmen einer traumatischen Schädigung aufgetretenen Zelluntergang suffizient auszugleichen. Aus diesem Grund wird intensiv nach adäquaten Zellersatzstrategien gesucht. Stammzellen stellen hierfür einen vielversprechenden Therapieansatz dar.
Kürzlich konnte gezeigt werden, dass mesenchymale Stammzellen (MSC) einen bislang unbekannten Faktor sezernieren, welcher unter Ko-Kulturbedingungen die oligodendrogliale Differenzierung von adulten neuralen Vorläuferzellen aus dem Hippocampus sowie der Subventrikulärzone fördert und gleichzeitig die astrogliale Differenzierung dieser neuralen Vorläuferzellen inhibiert. In der vorliegenden Studie wurde zunächst der Einfluss von konditioniertem Medium der MSC (MSC-CM) auf das Differenzierungsverhalten von adulten neuralen Vorläuferzellen aus verschiedenen anatomischen ZNS-Regionen (Subventrikulärzone, Hippocampus, Rückenmark) unter Zellkulturbedingungen untersucht. Der vorbeschriebene prooligodendrogliale Effekt in Anwesenheit von MSC-CM konnte erstmals auch in neuralen Vorläuferzellen aus dem Rückenmark sowie der subventrikulären Zone nachgewiesen werden. Im direkten Vergleich der einzelnen ZNS-Regionen bezüglich des Ausmaßes der Oligodendrogliogenese ergaben sich keine signifikanten Unterschiede.
Im Anschluss daran wurden die Effekte von MSC-Transplantaten auf die endogene Oligodendrogliogenese unmittelbar nach einer akuten traumatischen Rückenmarkverletzung analysiert. Im Vergleich zu Kontrolltieren, welche lediglich eine Rückenmarkläsion ohne Transplantat erhalten haben, steigern MSC-Transplantate das Ausmaß oligodendroglialer Differenzierung im Bereich der Rückenmarkläsion. Die gesteigerte oligodendrogliale Differenzierung ging, wie auch in vitro gezeigt, auf Kosten der astroglialen Differenzierung, die im Vergleich zu Kontrolltieren signifikant reduziert war. Die Ergebnisse der in-vitro Versuche legen die Vermutung nahe, dass diesem prooligodendroglialen Effekt ein von den MSC sezernierter löslicher Faktor als ursächlicher Mechanismus zugrunde liegt. Die exakte Identifizierung dieses Faktors ist im Hinblick auf ein genaueres Verständnis der Interaktionen zwischen MSC und endogenen neuralen Rückenmarkstammzellen von großer Bedeutung. Darüber hinaus müssen weiterführende Studien zeigen, ob die auf diese Weise neu entstandenen Oligodendrozyten in der Lage sind, die von der initialen Verletzung ausgesparten Axone zu remyelinisieren und dadurch zu einer funktionellen Erholung beitragen.

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