Fibrosierende Erkrankungen der Haut sind durch eine Aktivierung der Fibroblasten charakterisiert, welche sich durch eine erhöhte Produktion und Ablagerung von extrazellulärer Matrix (EZM) auszeichnet. Das Spektrum der klinischen Erscheinungsformen ist breit und erstreckt sich von einem milden Verlauf mit nur lokal betroffenen Hautstellen bis hin zu lebensbedrohlichen Erkrankungen. Die molekulare Ursache für die Fibroblasten-Aktivierung ist bisher immer noch weitgehend unbekannt. Allerdings wird epithelial-mesenchymalen-Wechselwirkungen in der Fibroseforschung immer mehr Aufmerksamkeit geschenkt.
Gegenstand dieser Dissertation war die Untersuchung der Expression und Funktion des Keratinozytenwachstumsfaktors (KGF) in fibrosierenden Erkrankungen der Haut und dabei exemplarisch in Keloid und Sklerodermie. Im Vergleich zu gesunden Kontrollen erwies sich die Expression von KGF, einem Schlüsselmolekül der Fibroblasten-Keratinozyten-Kommunikation, in Fibroblasten und Hautgewebe von Keloid- und Sklerodermie-Patienten deutlich erhöht. Eingehende Analysen ergaben, dass diese Überexpression von KGF über einen doppelt-parakrinen Wirkmechanismus die Aktivierung von dermalen Fibroblasten induziert. Wir konnten zeigen, dass Keratinozyten auf die Stimulation mit KGF reagieren, indem sie das pleiotropische Zytokin Oncostatin M (OSM) produzieren und sekretieren. Die Fibroblasten wiederum werden durch OSM aktiviert und reagieren dabei mit erhöhter Expression von Kollagen Typ I, FAP (Fibroblast Activation Protein) und mit verstärktem Migrationsverhalten. Es konnte gezeigt werden, dass OSM in Fibroblasten die Phosphorylierung von STAT3 induziert und dass die Aktivierung dieses Signalwegs essentiell für die verstärkte Kollagen-Synthese und Migration ist. Zudem konnten wir beweisen, dass das STAT3-Zielgen Urokinase-Plasminogen-Aktivator (uPA) für die verstärkte Fibroblasten-Migration verantwortlich ist.
Diese Arbeit beschreibt zum ersten Mal eine erhöhte Expression von KGF in mesenchymalen Zellen fibrosierender Hauterkrankungen und die dadurch induzierte Aktivierung dermaler Fibroblasten. Es wird eine neue Kausalschleife vorgeschlagen, die zum Verständnis der Pathogenese fibrosierender Erkrankungen der Haut beiträgt und zudem eine Reihe potentieller Zielstrukturen für neue Therapiestrategien offenlegt.

Fibrotic disorders of the skin share the characteristic feature of increased production and deposition of extracellular matrix components by activated fibroblasts. Their clinical course ranges from benign syndromes with localized cutaneous involvement, to systemic, life-threatening diseases. The molecular cause for fibroblast activation remains unknown, yet epithelial-mesenchymal interactions draw mounting attention in the research field of fibrogenesis.
The aim of this dissertation was the examination of the expression and function of the keratinocyte growth factor (KGF), in fibrosing disorders of the skin, exemplarily in keloid and scleroderma. We found the expression of KGF a crucial molecule in fibroblast-keratinocyte crosstalk to be increased in disease-derived fibroblasts and tissues compared to healthy controls. Extensive analyses revealed that this overexpression induces dermal fibroblast activation through a double paracrine mode of action. We could show that keratinocytes produced and secreted the pleiotropic cytokine OSM (Oncostatin M) upon KGF stimulation. Fibroblasts were in turn activated by OSM reacting with increased expression of collagen type I α1, fibroblast activation protein and enhanced migration. Moreover we could prove that OSM leads to STAT3 phosphorylation and that the activation of STAT3 signaling is crucial for the observed increase of collagen expression and fibroblast migration. Additionally we could demonstrate that the STAT3 target gene urokinase plasminogen activator is responsible for the enhanced fibroblast migration.
This thesis reveals the increased expression of KGF in the mesenchymal cells in fibrosing disorders of the skin its induction of dermal fibroblast activation. A new causative loop is proposed, which contributes to a better understanding of the pathogenesis of fibrosing disorders of the skin and beyond that a variety of potential target structures for new therapeutic strategies is disclosed.