TREM-1 als Zielstruktur zur Verlängerung des Transplantatüberlebens nach Herztransplantation

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	20 February 2013
Referee:	Prof. Dr. Stefan Fichtner-Feigl
Date of exam:	7 February 2013
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Chirurgie
Keywords:	Allograft survival, heart transplantation, chronic rejection, TREM-1, innate immunity
Dewey Decimal Classification:	500 Science > 570 Life sciences 600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	27732

Abstract (German)

Eine der schwerwiegendsten Komplikationen nach solider Organtransplantation ist die gegen das Spenderorgan gerichtete Abstoßungsreaktion. Eine wichtige proinflammatorische Funktion des angeborenen Immunsystems, während der Toll-like Rezeptoren-abhängigen Immunantwort wird durch TREM-1 („triggering-receptor-expressed-on-myeloid-cells-1“) vermittelt. Ziel der Dissertation war es, die Beteiligung ...

Abstract (German)

Eine der schwerwiegendsten Komplikationen nach solider Organtransplantation ist die gegen das Spenderorgan gerichtete Abstoßungsreaktion. Eine wichtige proinflammatorische Funktion des angeborenen Immunsystems, während der Toll-like Rezeptoren-abhängigen Immunantwort wird durch TREM-1 („triggering-receptor-expressed-on-myeloid-cells-1“) vermittelt. Ziel der Dissertation war es, die Beteiligung von TREM-1 während einer chronischen Abstoßungsreaktion bei Herztransplantaten in Mäusen zu untersuchen. Das Transplantationsmodell zeigte an Tag 7-10 einen beginnenden, progredienter Funktionsverlust des Transplantats mit einer vollständigen Abstoßung nach ca. 4 Wochen. Die zytometrische und immunhistologische Analysen von infiltrierenden Zellen zeigten eine dramatische Anreicherung von TREM-1+CD11b+MHC-II+F4/80+CCR2+ Antigen-Präsentierenden-Zellen und IFNγ-produzierende CD4+ T Lymphozyten im Transplantat während der Abstoßungsreaktion. Diese fehlten gänzlich nach einer syngenen Transplantation. Der positive Effekt einer Inhibition von TREM-1 auf die Transplantatfunktion im Verlauf einer chronischen Abstoßung, basierend auf einer verminderten Differenzierung von Th1 Zellen, dies führte zu der Hypothese, dass eine initiale Inhibierung des angeborenen Immunsystems ausreichend sein könnte um ein langfristiges Überleben der Transplantate zu gewährleisten. Experimente in der vorliegenden Doktorarbeit konnten tatsächlich bestätigen, dass sich bei Hemmung von TREM-1 in der initialen Phase der angeborenen Immunantwort das Langzeitüberleben der Herztransplantate deutlich verlängerte. Die Untersuchungen zur Fibrogenese nach Organtransplantation zeigten eine pathologische Kollagenablagerung im Gewebe mit nachfolgendem Funktionsverlust des Transplantats im Verlauf der chronischen Abstoßungsreaktion. IFNγ spielt in der Initialisierung des pro-fibrotischen Programms eine besondere Rolle. Es zeigte sich, dass eine Blockade von TREM-1 sich neben der verminderten Differenzierung von Th1 Zellen auch in einer reduzierten Fibrogenese manifestierte. Zusammenfassend sprechen die Ergebnisse dafür, dass der Ko-Rezeptor TREM-1 auf APC im Abstoßungsprozess immunregulatorisch auf die adaptive Immunantwort und die Fibrogenese, wie auch auf das Überleben der Transplantate wirkt. Diese Ergebnisse sind insbesondere von klinischer Relevanz, da TREM-1 bisher in Therapiestrategien des angeborenen Immunsystems zur Verlängerung des Transplantatüberlebens noch unzureichend untersucht wurde.

Translation of the abstract (English)

The innate receptor ‘triggering-receptor-expressed-on-myeloid-cells-1’ (TREM-1) enhances downstream signalling of ‘pattern recognition receptor’ (PRR) molecules implicated in inflammatory responses. However the mechanistic role of TREM-1 in chronic heart rejection has yet to be elucidated. We examined the effect of TREM-1+ antigen-presenting cells (APC) on alloreactive CD4+ lymphocytes. Bm12 ...

Translation of the abstract (English)

The innate receptor ‘triggering-receptor-expressed-on-myeloid-cells-1’ (TREM-1) enhances downstream signalling of ‘pattern recognition receptor’ (PRR) molecules implicated in inflammatory responses. However the mechanistic role of TREM-1 in chronic heart rejection has yet to be elucidated. We examined the effect of TREM-1+ antigen-presenting cells (APC) on alloreactive CD4+ lymphocytes. Bm12 donor hearts were transplanted into wild-type MHC-class-II-mismatched C57BL/6J recipient mice. Progressive allograft rejection of bm12-donor hearts with decreased organ function, severe vasculopathy and allograft fibrosis was evident within four weeks. TREM-1+CD11b+MHC-II+F4/80+CCR2+ APC and IFNγ-producing CD4+ cells were detected during chronic rejection. Peptide inhibition of TREM-1 attenuated graft vasculopathy, reduced graft-infiltrating leukocytes and prolonged allograft survival, while being accompanied by sustained low levels of CD4+ and CD8+ cell infiltration. Remarkably, temporary inhibition of TREM-1 during early immune activation was sufficient for long-term allograft survival. Mechanistically, TREM-1 inhibition leads to reduced differentiation and proliferation of IFNγ-producing Th1 cells. In conclusion, TREM-1 influences chronic heart rejection by regulating the infiltration and differentiation of CD4+ lymphocytes.

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