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- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-278329
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.27832
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Open Access Type: | Primary Publication |
| Date: | 2013 |
| Referee: | Prof. Dr. Arndt Hartmann and Prof. Dr. Dr. Pompiliu Piso |
| Date of exam: | 19 February 2013 |
| Institutions: | Medicine > Lehrstuhl für Pathologie |
| Keywords: | Ampullary carcinoma, p53, maspin, SMAD4, loss of heterozygosity, chromosome 17p, chromosome 18q, microsatellite instability |
| Dewey Decimal Classification: | 600 Technology > 610 Medical sciences Medicine |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 27832 |
Abstract (German)
In dieser Arbeit wurde eine große Anzahl von Papillenkarzinomen (n=164) bezüglich des Allelstatus der Chromosomen 17p und 18q (Mikrosatellitenmarker TP53 und D18S61) sowie bezüglich immunhistochemischer Proteinexpression von p53, SMAD4 und Maspin untersucht. Die Ergebnisse wurden in Bezug zu klinisch-pathologischen Variablen und zum Gesamtüberleben der Patienten gesetzt. Für den TP53-Locus ergab ...
Abstract (German)
In dieser Arbeit wurde eine große Anzahl von Papillenkarzinomen (n=164) bezüglich des Allelstatus der Chromosomen 17p und 18q (Mikrosatellitenmarker TP53 und D18S61) sowie bezüglich immunhistochemischer Proteinexpression von p53, SMAD4 und Maspin untersucht. Die Ergebnisse wurden in Bezug zu klinisch-pathologischen Variablen und zum Gesamtüberleben der Patienten gesetzt.
Für den TP53-Locus ergab sich eine LOH-Rate (loss of heterozygosity, Verlust der Heterozygotie) von 54 % und für den D18S61-Locus eine LOH-Rate von 35 %. Tumorentität (De-novo-Karzinom oder Karzinom-ex-Adenom) und ausschließliche Berücksichtigung der niedriggradig mikrosatelliteninstabilen und mikrosatellitenstabilen Tumoren (MSI-L- und MSS-Tumoren) erbrachte keine statistisch relevanten Unterschiede. Bis auf Mikrosatelliteninstabilität am D18S61-Locus, die mit längerem Gesamtüberleben einherging, waren die Ergebnisse der Mikrosatellitenanalyse am TP53- und D18S61-Locus ohne Relevanz für die Überlebenszeiten der Patienten.
Das auf Chromosom 17p kodierte Tumorsuppressorgen p53 wurde in 38 % der untersuchten Papillenkarzinome immunhistochemisch nachgewiesen und war tendenziell mit längerem Gesamtüberleben (p=0,12) assoziiert. Die vorliegende Arbeit belegte, dass eine p53-Überexpression nicht mit klinisch-pathologischen Variablen wie Differenzierungsgrad, histologischer Subtyp und Tumorstadium korreliert. Auch mit dem TP53-Mikrosatellitenstatus ergab sich kein signifikanter Zusammenhang. Eine tumorsuppressive Wirkung von p53 in der Karzinogenese von Papillenkarzinomen untermauerten die Daten dieser Studie trotz tendenziell längerem Überleben bei p53-Expression nicht, v.a. da sich keine Zusammenhänge zu klinisch-pathologischen Variablen ergeben haben.
Hingegen ließ sich eine tumorsuppressive Wirkung von SMAD4 durch die Daten dieser Arbeit belegen: Expressionsverlust des SMAD4-Proteins (24% der Karzinome) ging signifikant mit positivem Nodalstatus (p=0,007) und zunehmendem pT-Stadium (p=0,015) einher, sowie mit tendenziell kürzerem Überleben (p=0,11). Mit den hier gefundenen Korrelationen ist die vorliegende Studie die erste, die derartige Zusammenhänge nachweisen konnte. Verlust der Heterozygotie des Mikrosatellitenmarker D18S61 am Chromosom 18q (Lokalisation des SMAD4-Gens) korrelierte schwach mit SMAD4-Negativität (p=0,13): So schien LOH des Chromosoms 18q neben anderen Mechanismen wie Mutationen ursächlich für den SMAD4-Expressionsverlust zu sein.
Die Maspin-Proteinexpression bei Papillenkarzinomen wurde in dieser Studie erstmals an einem großen Kollektiv (n=83) mit Überlebensdaten evaluiert. Maspin, ein weiteres auf Chromosom 18q gelegenes Tumorsuppressorgen, wurde in dieser Studie bezüglich subzellulärer Lokalisation, prozentualer Anfärbung und Färbeintensität untersucht. Es ergaben sich Hinweise für eine Tumorsuppressorfunktion des Maspin bei Papillenkarzinomen: Bei deutlicher nukleärer Maspinexpression zeigte sich signigikant längeres Überleben (p=0,04), bei deutlicher zytoplasmatischer Maspinexpression waren tendenziell längere Überlebenszeiten (p=0,08) nachweisbar. Auch die Korrelation mit klinisch-pathologischen Variablen untermauerten die Tumorsuppressorfunktion des Maspin: Ausgeprägte prozentuale zytoplasmatische Maspin-Expression fiel signifikant von >70% Expression in den niedrigen UICC-Stadien auf nur 20 % in den UICC-Stadien III und IV (p=0,005) ab. Auch die Unterscheidung der histologischer Subtypen zeigte signifikante Unterschiede: Nukleäre Maspinpositivität war signifikant häufiger bei intestinalem, intestinalmuzinösen und pankreatobiliären Subtyp als bei G3-Adenokarzinom und invasiv-papillärem Subtyp. Die Unterscheidung nach subzellulärer Lokalisation erbrachte jeweils nur marginale Unterschiede in den statistischen Berechnungen, so dass eine Funktionseinschränkung je nach Lokalisation durch diese Daten bei Papillenkarzinomen nicht bestätigt werden konnte.
Zur Klärung der Zusammenhänge zwischen Chromosomenstatus und immunhistochemischer Expression von Tumorsuppressorgenen bei Papillenkarzinomen sind weitere Studien nötig.
Translation of the abstract (English)
In this thesis a large number of carcinomas of the papilla of vater (n=164) was investigated in terms of the allelic status of chromosomes 17p and 18q (microsatellite markers TP53 and D18S61) and in terms of immunohistochemical protein expression of p53, SMAD4 and maspin. The results were correlated with clinicopathologic variables and overall survival. TP53-loss of heterozygosity (LOH) rate was ...
Translation of the abstract (English)
In this thesis a large number of carcinomas of the papilla of vater (n=164) was investigated in terms of the allelic status of chromosomes 17p and 18q (microsatellite markers TP53 and D18S61) and in terms of immunohistochemical protein expression of p53, SMAD4 and maspin. The results were correlated with clinicopathologic variables and overall survival.
TP53-loss of heterozygosity (LOH) rate was 54 % and D18S61-LOH rate was 35 %. Tumor entity (de-novo-carcinoma versus Carcinoma-ex-Adenoma) and exclusive consideration of low-grade-microsatellite instability and microsatellite stable tumors (MSI-L- and MSS-tumors) did not yield any statistically relevant differences. Except for D18S61 microsatellite instability, which was associated with longer overall survival, the results of microsatellite analysis for locus TP 53 and locus D18S61 were irrelevant for survival.
P53, a tumor suppressor gene located on chromosome 17p, was immunohistochemically detected in 38 % of the examined ampullary carcinomas and was associated with a trend to longer overall survival (p=0,12). In this study overexpression of p53 correlated neither with clinicopathologic variables such as tumor grade, histologic subtype and tumor stage nor with TP53-microsatellite status. This study could not prove a tumor suppressive effect of p53 in the carcinogenesis of ampullary carcinomas despite the trend to longer overall survival as there was not found any correlation to clinicopathologic variables.
In contrast, a tumorsuppressive effect of SMAD4 is supported by this study’s data: Loss of SMAD4-expression (24 % of the carcinomas) was significantly correlated with positive nodal stage (p=0,007) and increasing pT stage (p=0,015) and with a trend to poorer survival (p=0,11). This study is the first to demonstrate this correlation. Loss of heterzygosity of microsatellite marker D18S61 (locus of the SMAD4 gene) correlated weakly with SMAD4-negativity (p=0,13): LOH of chromosome 18q and other mechanisms like mutations seem to play a role in the loss of SMAD4-expression.
This was the first study to evaluate maspin protein expression in ampullary carcinoma in a large number of patients (n=83) with survival data. Maspin, another tumor suppressor gene located on chromosome 18q, was examined in relation to its subcellular location, procentual staining and staining intensity. There was evidence for a tumor suppressor function of maspin in ampullary carcinomas: Considerable nuclear maspin expression implicated significantly longer survival (p=0,04), considerable cytoplasmatic maspin expression implicated a trend for longer survival (p=0,08). Concerning clinicopathologic variables a tumorsuppressive function of maspin was shown: A significant decrease of pronounced procentual cytoplasmatic maspin expression from > 70 % in low UICC stages to only 20 % in UICC stages III and IV was detected (p=0,005). Also differentiation of histologic subtypes yielded significant differences: Nuclear maspin positivity was more frequent in intestinal, intestinal-mucinous and pancreatobiliary subtypes than in G3-adenocarcinomas and invasive papillary subtypes. Differentiation concerning subcellular localisation yielded only marginal differences so that impaired maspin function according to localisation in the cell can not be confirmed.
Further investigations concerning the correlation of chromosomal status and immunohistochemical expression of tumor suppressor genes in ampullary carcinomas are necessary.
Metadata last modified: 26 Nov 2020 03:03
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