Deficiency of intestinal Mucin-2 ameliorates experimental alcoholic liver disease in mice

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Date:	19 December 2013
Referee:	Prof. Dr. Claus Hellerbrand and PD Dr. Sven Lang
Date of exam:	18 December 2013
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Innere Medizin I
Keywords:	Mucin-2, Muc2, ALD, alcoholic liver disease, intestinal dysbiosis, intestinal bacterial overgrowth, bacterial translocation, LPS, Reg3b, Reg3g, Muzin-2, alkoholische Lebererkrankung, intestinale Dysbiose, intestinale bakterielle Überwucherung, bakterielle Translokation
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	29241

Abstract (English)

The intestinal mucus layer protects the epithelium from noxious agents, viruses, and pathogenic bacteria present in the gastrointestinal tract. It is composed of mucins, predominantly mucin (Muc) 2, secreted by goblet cells of the intestine. Experimental alcoholic liver disease requires translocation of bacterial products across the intestinal barrier into the systemic circulation, which induces ...

Abstract (English)

The intestinal mucus layer protects the epithelium from noxious agents, viruses, and pathogenic bacteria present in the gastrointestinal tract. It is composed of mucins, predominantly mucin (Muc) 2, secreted by goblet cells of the intestine. Experimental alcoholic liver disease requires translocation of bacterial products across the intestinal barrier into the systemic circulation, which induces an inflammatory response in the liver and contributes to steatohepatitis. We investigated the roles of the intestinal mucus layer, and in particular Muc2, in development of experimental alcohol-associated liver disease in mice. We studied experimental alcohol-induced liver disease, induced by the Tsukamoto-French method (which involves continuous intragastric feeding of an isocaloric diet or alcohol) in wild-type and Muc2-/- mice. Muc2-/- mice showed less alcohol-induced liver injury and steatosis than developed in wild-type mice. Most notably, Muc2-/- mice had significantly lower plasma levels of lipopolysaccharide than wild-type mice after alcohol feeding. In contrast to wild-type mice, Muc2-/- mice were protected from alcohol-associated microbiome changes that are dependent on intestinal mucins. The antimicrobial proteins regenerating islet-derived 3 beta and gamma were expressed at significantly higher levels in the jejunum of Muc2-/- mice fed the isocaloric diet or alcohol compared with wild-type mice. Consequently, Muc2-/- mice showed increased killing of commensal bacteria and prevented intestinal bacterial overgrowth. Conclusion: Muc2-/- mice are protected from intestinal bacterial overgrowth and dysbiosis in response to alcohol feeding. Subsequently, lower amounts of bacterial products such as endotoxin translocate into the systemic circulation, decreasing liver disease.

Translation of the abstract (German)

Die intestinale Schleimschicht schützt das Epithel vor schädlichen Stoffen, Viren und pathogenen Bakterien, die sich im Magen-Darm-Trakt befinden. Sie besteht aus Muzinen, insbesondere Muzin-2 (Muc2), welche von Becherzellen des Darmes sezerniert werden. Experimentelle alkoholische Lebererkrankung erfordert eine Translokation von Bakterienbestandteilen über die Darmwand in die systemische ...

Translation of the abstract (German)

Die intestinale Schleimschicht schützt das Epithel vor schädlichen Stoffen, Viren und pathogenen Bakterien, die sich im Magen-Darm-Trakt befinden. Sie besteht aus Muzinen, insbesondere Muzin-2 (Muc2), welche von Becherzellen des Darmes sezerniert werden. Experimentelle alkoholische Lebererkrankung erfordert eine Translokation von Bakterienbestandteilen über die Darmwand in die systemische Blutzirkulation, welche entzündliche Prozesse in der Leber bewirken und zur Steatohepatitis beitragen. Wir untersuchten die Rolle der Schleimschicht des Darmes, im Speziellen die von Muzin-2, in der Entstehung der experimentellen alkoholischen Lebererkrankung in Mäusen. Diese Erkrankung induzierten wir in Wildtyp-Mäusen und Mäusen, denen Muzin-2 fehlte (Muc2-/-), mit Hilfe des Tsukamoto-French-Modells, in dem den Mäusen kontinuierlich entweder isokalorische Nahrung oder Alkohol intragastrisch appliziert wurde. Muc2-/- Mäusen zeigten einen geringeren Grad an durch Alkohol verursachte Leberschädigung und Fettleber, als dies Wildtyp-Mäuse entwickelten. Vor allem offenbarten Muc2-/- Mäuse signifikant niedrigere Plasmalevel von Lipopolysacchariden als Wildtyp-Mäuse nach Alkoholadministration. Im Gegensatz zu Wildtyp-Mäusen waren Muc2-/- Mäuse vor Alkohol-assoziierten Veränderungen der Darmflora geschützt. Die antimikrobiellen Proteine regenerating islet-derived 3 beta und gamma (Reg3b und g) waren im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen auf signifikant höheren Niveaus im Jejunum von Muc2-/- Mäusen exprimiert, denen jeweils isokalorische Nahrung bzw. Alkohol verabreicht wurde. Infolgedessen zeigten Muc2-/- Mäuse erhöhtes Abtöten kommensaler Bakterien und beugten einer intestinalen bakteriellen Überwucherung vor. Zusammenfassend sind Muc2-/- Mäuse geschützt vor einer intestinalen bakteriellen Überwucherung bzw. einer Fehlbesiedlung nach Alkoholadministration. Folglich treten weniger Bakterienbestandteile wie Endotoxin in den systemischen Blutkreislauf über und verursachen mithin einen geringeren Leberschaden.

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