Im Rahmen dieser Arbeit wurde das ABCA4-Gen von insgesamt 62 Morbus Stargardt (STGD)-, Zapfen-/Stäbchen-Dystrophie (ZSD)- und altersabhängiger Makuladegeneration (AMD)-Patienten mittels direkter Sanger-Sequenzierung untersucht, bei denen im Rahmen der Routinediagnostik lediglich ein krankheitsverursachendes Allel gefunden worden war.

Durch die hierbei zusätzlich detektierten ABCA4-Varianten gelang in 32 Fällen eine Diagnosesicherung, was für den betroffenen Patienten v.a. bezüglich Prognose und ggf. Familienplanung entscheidend ist. Weiter konnte durch die Detektion von 30 bisher nicht beschriebenen Mutationen auch das Spektrum der bekannten pathogenen ABCA4-Veränderungen erweitert werden, was die Basis für Diagnostik und Forschung am ABCA4-Gen und den damit assoziierten Erkrankungen erweitert. So steigt beispielsweise die Detektionsrate des in der Routinediagnostik verwendeten ABCR400 Genchips (Diagnostikarray mit bekannten ABCA4 Mutationen) mit der Entdeckung neuer Mutationen stetig an und wird zu einem immer wertvolleren Instrument der Routinediagnostik.

Bei 24 (44,4 %) der STGD- bzw. ZSD-Patienten wurde keine zusätzliche potentiell pathogene ABCA4-Vartiante detektiert und weitere Untersuchungen sind nötig um die molekularen Gründe für die jeweiligen Krankheitsbilder aufzuklären.

Aufgrund methodischer Einschränkungen und kleiner Fallzahlen konnte diese Arbeit Fragen nach der Relevanz des Genotyp-Phänotyp-Modells der mit ABCA4-assoziierten Erkrankungen und dem Zusammenhang zwischen dem ABCA4-Gen und AMD nicht vollständig klären. Sie liefert jedoch Hinweise zur weiteren Stützung des Modells.

Insgesamt ist es daher nötig die Forschung im Bereich des ABCA4-Gens und der damit assoziierten Erkrankungen weiter voranzutreiben, um die Diagnostik weiter zu verbessern und Ansätze zur Entwicklung neuer therapeutischer Optionen liefern zu können.

By direct DNA Sanger sequencing, this study analysed the ABCA4 gene in 62 patients diagnosed with Stargardt disease (STGD), cone rod dystrophy (CRD) and age-related macular degeneration (AMD). During routine diagnostic testing, these patients were shown to carry a single pathogenic allele, thus the required second mutation was still evasive in all cases.

Following this approach, the clinical diagnosis could be unanimously confirmed for 32 cases by identifying additional pathologic ABCA4 variants. This is of tremendous consequences to the affected patient with regard to prognosis and personal life planning. Of note, 30 novel, so far unpublished, mutations were detected further adding to the spectrum of known pathogenic ABCA4 variants and extending the basis for medical diagnosis and research on the ABCA4 gene and associated diseases.

The detection rate of the ABCR400 gene chip, which is widely used for routine diagnostic testing, is growing with every additional known mutation, and makes the chip an increasingly valuable tool for routine diagnostic testing.

In 24 (44,4 %) of the STGD and ZSD patients no additional potentially pathogenic ABCA4 variant was found. It will require further research to identify the underlying reasons.

Because of methodological limitations and the small number of cases in the present study the question of the association between the ABCA4 gene and AMD as well as the question of the relevance of the genotype-phenotype correlation of ABCA4 associated diseases could not be answered. However the results of this study support the genotype-phenotype model. Overall it will be necessary to pursue research on the ABCA4 gene and associated diseases to improve diagnostic testing as well as to develop strategies for therapy of these retinal dystrophies.