Administering immunoregulatory cells to patients as medicinal agents is a potentially revolutionary approach to the treatment of immunologically mediated diseases. By isolating and modifying cells in vitro before applying them to patients, specific cellular functions can be induced, opening astonishing new possibilities for antigen-specific treatments in autoimmunity, chronic inflammatory disorders and especially in transplantation medicine. During the last years our research group has developed a novel cell-based medicinal product containing human regulatory macrophages, called Mreg_UKR, for treatment of transplanted patients.

Developing these cells is a long and complicated process. It begins with a detailed understanding of macrophage biology and pathophysiology, including different states of polarisation and their function in allograft damage and repair. Based on this understanding, we have been able to identify an immunoregulatory macrophage phenotype that in vitro proved to be T-cell-suppressive. These so called Mregs reflect a unique state of macrophage differentiation, distinguished from macrophages in other activation states by their mode of derivation and robust phenotype. Owing to IFN-γ-induced indolamine 2,3-dioxygenase (IDO) activity and contact-dependant deletion of activated T-cells, Mregs are capable of suppressing mitogen-stimulated T-cell proliferation in vitro and drive the development of an activation induced regulatory T-cell (iTreg). No evidence of clinically significant adverse reactions was revealed when subjecting Mregs to conventional safety pharmacology and toxicology testing in mice. Two kidney transplanted patients have been treated with an Mreg containing suspension and show satisfactorily stable renal function with only low-dose Tacrolimus monotherapy more than five years after transplantation. These promising results and the need for a detailed clinical safety assessment warrant further clinical studies, which will be conducted within The ONE Study. My thesis depicts this process of developing an Mreg containing medicinal product from “bench to bedside”.

Die klinische Anwendung immunregulatorischer Zellen als medizinisches Produkt ist ein potentiell revolutionäres Therapiekonzept zur Behandlung immunologisch bedingter Erkrankungen. Durch in vitro Isolierung und Modifizierung der Zellen vor Applikation können spezifische Zellfunktionen induziert werden, die völlig neue Behandlungsmöglichkeiten bezüglich Autoimmun- und chronisch inflammatorischen Erkrankungen darstellen und insbesondere in der Transplantationsmedizin angewandt werden können. Unsere Forschungsgruppe hat in den letzten Jahren ein neuartiges Zell-basiertes medizinisches Produkt zur Therapie transplantierter Patienten entwickelt, das menschliche regulatorische Makrophagen enthält und als Mreg_UKR bezeichnet wird.

Die Entwicklung dieser Zellen ist ein langer und komplizierter Prozess. Er beginnt mit fundierten Kenntnissen von Physiologie und Pathophysiologie der Makrophagen, vor allem von verschiedenen Polarisierungszuständen der Zellen und ihrer Funktion in Abstoßungsreaktionen und Reparaturmechanismen im Transplantat. Auf dieser Basis konnten wir einen immunregulatorischen Makrophagentyp identifizieren, der sich in vitro als T-Zell-suppressiv bewiesen hat. Diese sogenannten Mregs sind charakterisiert durch einen einzigartigen Differenzierungsgrad und unterscheiden sich in ihrer Herkunft und dem robusten Phänotyp deutlich von anderen Markophagen. Durch die IFN-γ-induzierte Indolamin-2,3-Dioxygenase-Aktivität und die Eliminierung aktivierter T-Zellen nach direktem Zellkontakt sind Mregs in der Lage, die Proliferation Mitogen-stimulierter T-Zellen zu supprimieren und darüber hinaus die Bildung eines regulatorischen T-Zelltyps anzuregen (iTreg). Pharmakologische und toxikologische Sicherheitsstudien in Mäusen gaben keine Hinweise auf klinisch signifikante Nebenwirkungen nach Mreg-Applikation. Zwei Nieren-transplantierte Patienten sind mit einer Mreg-haltigen Zellsuspension behandelt worden. Mehr als fünf Jahre nach der Transplantation weisen beide Patienten eine stabile Nierenfunktion auf, trotz einer nur niedrig dosierten Tacrolimus-Monotherapie. Aufgrund dieser vielversprechenden Ergebnisse sollen nun im Rahmen der The ONE Study detaillierte klinische Sicherheitsstudien durchgeführt werden. Meine Dissertation beschreibt den Entwicklungsprozess der Mregs als medizinisches Produkt vom „Labortisch bis hin zum Krankenbett“.