Untersuchungen zu Antigen-spezifischen Behandlungen von Mammakarzinom-Zelllinien unter Berücksichtigung der HER4-Rezeptorexpression

URN to cite this document:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-323407
DOI to cite this document:: 10.5283/epub.32340

Rath, Benedikt

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Date of publication of this fulltext: 14 Aug 2015 09:59

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Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	14 August 2015
Referee:	Prof. Dr. Gero Brockhoff
Date of exam:	12 August 2015
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Frauenheilkunde und Geburtshilfe (Schwerpunkt Frauenheilkunde)
Keywords:	Mammakarzinom, ZR.75.1, BT474, HER2, ErbB2, HER4, ErbB4, HER2-Targeting, Lapatinib, Trastuzumab, Pertuzumab, Tamoxifen, Ab1479
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	32340

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Abstract (German)

Abstract (German)

Das Mammakarzinom ist das mit Abstand häufigste Tumorleiden und die häufigste krebsbedingte Todesursache der Frau. Während die Inzidenzraten in den letzten Jahren - auch aufgrund besserer Vorsorge- und Früherkennungsuntersuchungen - stetig angestiegen sind, ist die Mortalitätsrate rückläufig.
Diese Entwicklung ist nicht zuletzt auch einem besseren Verständnis der molekularbiologischen Vorgänge in der Tumorzelle und den sich daraus ergebenden Therapieoptionen zu verdanken. So stehen heute zur (neo)adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms neben klassischen Zytostatika auch target-spezifische Medikamente zur Verfügung. Diese ermöglichen eine für den Patienten und das vorliegende Tumorgewebe individualisierte und angepasste Therapie.
Berücksichtigt wird dabei aktuell neben der Progesteron- und Estrogenrezeptor Expression auch die HER2-Expression. Bei ca. 20% aller invasiven Mammakarzinome wird eine HER2-Überexpression beobachtet. Diese ist mit einem aggressiven Tumorwachstum und einer schlechten Prognose assoziiert. Gleichzeitig dient HER2 aber als Zielstruktur verschiedener target-spezifischer Medikamente. Doch nicht alle dafür in Frage kommenden Patientinnen profitieren tatsächlich von einer solchen Behandlung und es wird deutlich, dass die HER2-Überexpression alleine nicht als prädiktiver Marker für einen Therapieerfolg mit diesen neuen Medikamenten geeignet ist.
Kompensatorische Effekte innerhalb der ErbB-Rezeptorfamilie spielen bei der Resistenzentwicklung gegen Antigen-spezifische Therapien beim Mammakarzinom eine wichtige Rolle, wobei insbesondere die Bedeutung der HER4-Koexpression bisher kontrovers diskutiert wird. In der vorliegenden Arbeit wird das Ansprechen zweier Mammakarzinom-Zelllinien (ZR.75.1 und BT474) auf das Ansprechen der Antigen-spezifischen Behandlungen (Lapatinib, Trastuzumab, Pertuzumab und Tamoxifen) unter Berücksichtigung der HER4-Koexpression untersucht und diskutiert.
Es zeigt sich, dass die HER4-positive Zelllinie ZR.75.1 im Vergleich zur HER4-negativen Zelllinie BT474 gegenüber den untersuchten Behandlungen in vitro nahezu vollständig resistent ist. Dies ist besonders bemerkenswert, da BT474 eine sehr ausgeprägte HER2-Überexpression mit zugrundeliegender HER2-Genamplifikation aufweist, während ZR.75.1 im Vergleich dazu kaum onkogene Alterationen besitzt. Die Zelllinie ZR.75.1 muss dementsprechend über molekulare Mechanismen verfügen, die sie gegen diese Behandlungen resistent macht. Führt man diese Unterschiede auf die zusätzliche HER4-Expression der Zelllinie ZR.75.1 zurück, so ist HER4 als negativer prädiktiver Faktor für target-spezifische Therapien gegen HER2 und ER anzusehen.

Translation of the abstract (English)

Breast cancer is by far the most common malignancy and the most common cause of cancer death in women. While the incidence rate has been steadily increasing in recent years due to better preventive- and screening tests the mortality rate has been declining.
This development is not least based on a better understanding of molecular processes in tumor cells resulting in new treatment options. In addition to traditional cytotoxic drugs, there are many target-specific drugs available today for an (neo)adjuvant therapy of breast cancer. These new therapies enable an individualized and adapted therapy for each patient and their tumor tissue.
Until now only the HER2-expression is taken into account besides progesterone- and estrogen receptor expression. HER-2 is overexpressed in about 20% of invasive breast carcinomas and associated with aggressive cancer growth and subsequently decreased overall survival. On the other side HER2 is an important target of various target-specific drugs. But not all patients with HER2 overexpression actually benefit from such treatment and it is getting clear that HER2 overexpression alone is not suitable as a predictive marker for therapeutic success using these new drugs.
Compensatory effects within the ErbB receptor family are important for the development of resistance to antigen-specific therapy in breast cancer, but the role of a HER4-coexpression is still controversial. This study investigates and discusses the response of two breast cancer cell lines (ZR.75.1 and BT474) to anti-HER2- (lapatinib, trastuzumab, pertuzumab) and anti-ER-therapy (tamoxifen) with special consideration of HER4-coexpression.
The results show that the HER4 positive cell line ZR.75.1 - compared to the HER4 negative cell line BT474 - is almost fully resistant against the treatments studied in vitro. This is especially interesting since BT474 has a very strong HER2 overexpression with underlying HER2 gene amplification while ZR.75.1 has only minor oncogenic alterations. Accordingly there have to be molecular mechanisms “making” the cell line resistant to such treatment. Traced back to the additional HER4 expression of cell line ZR.75.1, HER4 must be considered as a negative predictive factor for target-specific therapies against HER2 and ER.

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