Funktionelle Aspekte von Kollagen XVI und seiner NC11-Domäne bei der Progression des oralen Plattenepithelkarzinoms

URN to cite this document:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-323894
DOI to cite this document:: 10.5283/epub.32389

Bedal, Konstanze B.

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Date of publication of this fulltext: 08 Jan 2016 06:07

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Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Date:	8 January 2016
Referee:	PD Dr. Richard Bauer
Date of exam:	8 July 2015
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie
Keywords:	Kollagen XVI, orales Plattenepithelkarzinom, NC11-Domäne, vaskologen Mimikry, collagen XVI, oral squamous cell carcinoma, NC11 domain, vaskologenic mimicry
Dewey Decimal Classification:	500 Science > 570 Life sciences 600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	32389

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Abstract (German)

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Kollagen XVI gehört zu der Familie der FACIT Kollagenen (fibril associated collagen with interrupted triple helix). In der oralen Mukosa ist es an der dermal-epidermalen Verbindungszone lokalisiert. Eine verstärket Kollagen XVI Expression konnte im oralen Plattenepitelkarzimom (englisch: oral squamous cell carcinoma (OSCC)) und im Gliom beobachtet werden.
Die Induktion der Kollagen XVI Expression in der humanen OSCC Zelllinie PCI13 zeigte eine dosisabhängigen Einfluss auf die Zellproliferation und -invasion. Zudem bewirkt die verstärkte Kollagen XVI Expression eine Hochregulation der MMP-9 Expression und die Invasion der Kollagen XVI Zellen. Bei Kollagen XVI überexprimierenden Zellen bindet Kollagen XVI an β1 Integrine. Wir konnten zeigen, dass die gesteigerte Kollagen XVI Expression in diesen Zellen, abhängig von fokalen Kontakten, eine Interaktion der ILK mit Kinlin-1 verursacht. Des Weiteren führt die erhöhte Kollagen XVI Expression zur Aktivierung des ILK/Akt Signalweges, was wiederum über den Transkriptionsfaktor AP-1 die Aktivierung der MMP-9 Genexpression bewirkt.
Neben dem Volllängekollagen XVI konnten wir in vitro und in Plasmaproben von OSCC-Patienten spezifische, trunkierte Formen des Kollagen XVI beobachten. Wir fanden bis zu diesem Zeitpunkt nicht identifizierte, prozessierte Kollagen XVI Fragmente mit einem molekularen Gewicht von 100kDa, 60 kDa und 40 kDa, als auch ein Fragment, das in seiner Größe der NC11-Domäne von Kollagen XVI entspricht (ca.35 kDa, bestätigt durch Massenspektrometrie). Die Überexpression der NC11-Domäne in der humane OSCC Zelllinie PCI 13 (NC11 Zellen) hat bei der Kultivierung auf Matrigel® die Ausbildung von kanalähnlichen Netzstrukturen zur Folge. Gestützt werden diese Daten durch die Beobachtung, dass die NC11 Überexpression auch zu einer verstärkten Gen- und Proteinexpression der Rezeptoren VEGFR1, VEGFR2 und des uPa-Rezeptors führt. Die spezifische VEGFR Inhibition verhindert die Ausbildung der kanalähnlichen Netzstrukturen bei NC11 Zellen. Diese Befunde lassen vermuten, dass die Überexpression der NC11-Domäne von Kollagen XVI, durch die gesteigerte Expression der endothelassoziierten Rezeptoren VEGFR1, VEGFR2 und den uPa Rezeptor, Einfluss auf die vaskulogene Mimikry der OSSC Tumorzellen nimmt.

Translation of the abstract (English)

Collagen XVI belongs to the family of FACIT collagens (fibril associated collagen with interrupted triple helix). In the oral mucosa, it is localized at the dermal- epidermal junction zone. An increased collagen XVI expression was observed in oral squamous cell carcinoma (OSCC) and glioma.
Induction of collagen XVI expression in the human OSCC cell line PCI13 disclosed a dose dependent impact on cell proliferation and invasion. Moreover, enhanced collagen XVI expression caused up-regulation of MMP-9 expression and invasion of collagen XVI cells. In collagen XVI overexpressing PCI 13 cells, collagen XVI binds to β1 integins. We could demonstrate that the increased collagen XVI expression in these cells results in a focal adhesion dependent interaction of ILK with Kindlin-1. Furthermore, the increased collagen XVI expression leads to the activation of the ILK/Akt signalling pathway causing the activation of MMP-9 gene expression via the transcription factor AP-1.
Apart from full-length collagen XVI we observed specific truncated forms of collagen XVI in vitro and in plasma samples of OSCC patients. We found so far unidentified processed fragments of collagen XVI with molecular weights of 100kDa, 60 kDa and 40 kDa, as well as a fragment with the size of the NC11 domain of collagen XVI (ca.35 kDa, confirmed by mass spectrometry). Overexpression of the NC11 domain in the human OSCC cell line PCI13 (NC11 cells) causes the formation of tubular-like net structure when cells were cultured on Matrigel®. Underlining these data, NC11 overexpression leads to increased VEGFR1, VEGFR2 and uPa receptor gene and protein expression. Specific VEGFR inhibition prevents the formation of tubular-like net-structures of NC11 cells. These findings lead to the assumption that overexpression of the collagen XVI NC11 domain has an impact on the formation of vasculogenic mimicry of OSCC tumour cells via up-regulating the expression of the endothelial associated receptors VEGFR1, VEGFR2 and uPa receptor.

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