Antibody masked cytokines as new approach in targeted tumor therapy

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Place of Publication:	Universität Regensburg
Number of Pages:	126
Date:	7 August 2018
Referee:	Prof. Dr. Daniela Männel and Prof. Dr. Jörg Heilmann and PD Dr. Miriam Breunig
Date of exam:	5 August 2016
Institutions:	Chemistry and Pharmacy > Institute of Pharmacy > Pharmaceutical Biology (Prof. Heilmann)
Keywords:	Cytokines, Interferon, fusion protein, proteases, CD138, CrossMab, Multiple Myeloma
Dewey Decimal Classification:	500 Science > 500 Natural sciences & mathematics 500 Science > 570 Life sciences
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Partially
Item ID:	34646

Abstract (English)

Cytokine-based cancer therapies are commonly applied treatment strategies in oncology. A prominent representative of this potent class of anti-tumor agents is interferon alpha. Interferon is well known for its anti-viral and anti-proliferative activities and a potent therapeutic agent in the treatment of multiple myeloma, chronic myeloid leukemia (CML), hairy cell leukemia (HCL) and malignant ...

Abstract (English)

Cytokine-based cancer therapies are commonly applied treatment strategies in oncology. A prominent representative of this potent class of anti-tumor agents is interferon alpha. Interferon is well known for its anti-viral and anti-proliferative activities and a potent therapeutic agent in the treatment of multiple myeloma, chronic myeloid leukemia (CML), hairy cell leukemia (HCL) and malignant melanoma. Unfortunately, the application of interferon is always accompanied by severe adverse side effects and shows a strong toxicological profile. In order to overcome these obstacles and generate a more suitable therapeutic agent, a bispecific interferon-antibody fusion protein was designed. By introducing multiple point mutations, the pharmacodynamic potency of the cytokine was significantly improved compared to wild type interferon by increasing its affinity to the receptor IFNAR1. In order to prevent undesired interactions of the fusion protein during circulation in the periphery and consequently decrease toxic side effects, a masking antibody was connected by a linker sequence which led to a temporary neutralization of interferon. Local reactivation of the cytokine at the tumor site was initiated by the efficient cleavage of the dual MMP-9- and matriptase-cleavable linker peptide between masking antibody and interferon with suitable turnover rates. In addition, enrichment of the interferon fusion protein at the tumor site was enforced by using one arm of the antibody for targeting the fusion protein to the multiple myeloma-associated antigen CD138, as successfully confirmed by confocal microscopy. The potent anti-proliferative activity of the cytokine in combination with a striking interferon masking effect by the linked antibody were shown in several cell lines originating from different oncologic indications. The promising approach of temporary inhibition of the cytokine in combination with tumor-selective reactivation of its pharmacodynamic potency holds the potential to overcome current limitations in cytokine-based treatment strategies and makes a broad clinical application of this extraordinary class of biomolecules in oncology feasible.

Translation of the abstract (German)

Heutzutage kommen diverse Zykokine in der Therapie von soliden Tumoren und Leukämien zum Einsatz. Ein prominenter Vertreter jener Klasse von Signalmolekülen ist Interferon alpha. Interferon alpha ist bekannt für seine anti-virale und anti-proliferative Wirkung, wodurch es in diversen onkologischen Indikationen zum Einsatz kommt. Die Verabreichung hoher Dosen jenes Zytokins, geht meist jedoch mit ...

Translation of the abstract (German)

Heutzutage kommen diverse Zykokine in der Therapie von soliden Tumoren und Leukämien zum Einsatz. Ein prominenter Vertreter jener Klasse von Signalmolekülen ist Interferon alpha. Interferon alpha ist bekannt für seine anti-virale und anti-proliferative Wirkung, wodurch es in diversen onkologischen Indikationen zum Einsatz kommt. Die Verabreichung hoher Dosen jenes Zytokins, geht meist jedoch mit erheblichen unerwünschten Wirkungen, wie Fieber, Schüttelfrost, Müdigkeit und psychischen Beschwerden einher. Um jene Nebenwirkungen zu reduzieren und das anti-proliferative Potential von Interferon alpha nutzen zu können, wurde ein bi-spezifisches Interferon-Fusionsprotein entwickelt. Mittels gezielter Punktmutationen innerhalb des Zytokins, konnte eine Affinitätserhöhung gegenüber dessen Rezeptor IFNAR1 und vollglich eine Verstärkung der anti-proliferativen Wirkung erzielt werden. Um unerwünschte Wirkungen während der Zirkulation des Fusionsproteins in der Peripherie zu vermeiden, sorgt die Bindung von Interferon an die CDR-Region des verwendeten Antikörpers für eine temporäre Inhibition des Zytokins. Jene Bindung wird durch eine Verlinkung des Interferons und der Fv-Region des Antikörpers, mittels eines Protease-spaltbaren Peptidlinkers forciert. Jener Peptidlinker wird durch Tumor-assoziierte Proteasen gespalten und ermöglicht eine spezifische Freisetzung und Reaktivierung des Zytokins am Tumor. Durch die Etablierung einer zweiten Spezifität des bi-spezifischen Antikörpers gegenüber einem Tumor-assoziierten Antigen (CD138) wird eine zusätzliche Anreicherung des Fusionsproteins in der Tumor-Umgebung erzielt. Jener Ansatz der Maskierung von Zytokinen mittels Antikörpern, bietet eine Möglichkeit, um bestehende Limitierungen jener außergewöhnlichen Molekülklasse in der Onkologie zu reduzieren und das anti-proliferative Potential diverser Zytokine ausschöpfen zu können.

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