| License: Creative Commons Attribution 4.0 (10MB) |
- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-362265
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.36226
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Open Access Type: | Primary Publication |
| Date: | 1 October 2018 |
| Referee: | Prof. Dr. Oliver Reiser |
| Date of exam: | 28 September 2017 |
| Institutions: | Chemistry and Pharmacy > Institut für Organische Chemie > Lehrstuhl Prof. Dr. Oliver Reiser |
| Keywords: | Cyclopropanation, Homo-b-proline, Paraconic acid, Aromatic heterocycles |
| Dewey Decimal Classification: | 500 Science > 540 Chemistry & allied sciences |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 36226 |
Abstract (English)
Monocyclopropanated aromatic heterocycles have emerged as versatile building blocks in organic synthesis as a wide portfolio of natural products and bioactive compounds are accessible from these compounds. However, in most reported applications, simple acceptor diazo esters were used for the formation of the cyclopropanes (chapter A). To expand the scope of these useful building blocks, the ...
Abstract (English)
Monocyclopropanated aromatic heterocycles have emerged as versatile building blocks in organic synthesis as a wide portfolio of natural products and bioactive compounds are accessible from these compounds. However, in most reported applications, simple acceptor diazo esters were used for the formation of the cyclopropanes (chapter A).
To expand the scope of these useful building blocks, the intermolecular monocyclopropanation of heteroarenes with donor-acceptor carbenoids was investigated in the first part of this thesis (chapter B.1). After screening ten Rh(II) catalysts, Rh2(S TCPTTL)4 was identified as a highly efficient and selective catalyst (up to 98% ee, TON 88000 and TOF 24 s-1) for the cyclopropanation of furans, with a variety of aryl diazoesters. In contrast, the developed protocol gave only poor results by using simple methyl diazoacetate.
In the case of pyrrole, it was demonstrated that the nature of the protecting group on the nitrogen has a great influence on the product formation (mono vs. doublecyclopropanation). The best results were obtained by using the N-tosyl derivative (61%, 93% ee). The interaction of Rh2(S TCPTTL)4 and the N-tosyl protecting group was also shown to be beneficial for the reaction of indole. Thus, the first catalytic enantioselective reaction of indole with aryl diazoesters was achieved (75%, 80% ee), resulting in cyclopropanation of the heterocyclic ring.
In the second part of this thesis (chapter B.2 and B.3), the utility of these cyclopropanes as starting materials for the enantioselective construction of novel natural product derivatives bearing an additional aryl moiety was investigated.
Starting from cyclopropane 119c, homo-β-proline analog 147 was synthesized in a three-step sequence. By utilizing the unique properties of donor-acceptor cyclopropanes in the key step, acid-catalyzed ring opening of 144 afforded pyrrolidine 145 as the major diastereomer in 72% yield and 99% ee. Cleavage of the two protection groups in 145 was feasible in one step and thus, homo-β-proline analog 147 was accessible in 60.5% overall yield.
Starting from cyclopropanes 98a-b, five paraconic acid derivatives were synthesized in a 5-6 step sequence. The key transformation in this synthetic route was a diastereoselective allylation/retroaldol/lactonization cascade, which enabled the construction of highly functionalized γ-butyrolactones 166a-b. Alkyl chains in the γ-position were introduced by simple hydrogenation of the allyl moiety in the presence of Pd/C (R = C3H7) or by a tandem Grubbs II catalyzed metathesis/hydrogenation sequence (R = C13H27). Subsequent oxidation of the aldehyde moiety with BAIB/ TEMPO allowed for the synthesis of paraconic acid derivatives 176a and 179a/b. Two further derivatives were generated by either esterification of the carboxylic group or through modification of the aldehyde moiety. The applicability of this sequence for the enantioselective construction of γ butyrolactones was demonstrated with the synthesis of enantiopure 176a and 179a
Translation of the abstract (German)
Monocyclopropananierte aromatische Heterozyklen haben sich in der organischen Chemie als vielseitige Bausteine für die Synthese von Naturstoffen sowie biologisch aktiven Molekülen bewährt. Trotzdem ist das Potential dieser Verbindungen noch lange nicht ausgeschöpft, da im überwiegenden Teil der Literatur lediglich Akzeptor Diazoester im Cyclopropanierungsschritt verwendet werden (Kapitel A). Im ...
Translation of the abstract (German)
Monocyclopropananierte aromatische Heterozyklen haben sich in der organischen Chemie als vielseitige Bausteine für die Synthese von Naturstoffen sowie biologisch aktiven Molekülen bewährt. Trotzdem ist das Potential dieser Verbindungen noch lange nicht ausgeschöpft, da im überwiegenden Teil der Literatur lediglich Akzeptor Diazoester im Cyclopropanierungsschritt verwendet werden (Kapitel A).
Im ersten Teil dieser Arbeit werden Forschungsergebnisse zur Synthese von monocyclo-propanierten, aromatischen Heterozyklen unter Einsatz von Donor-Akzeptor Diazoestern vorgestellt (Kapitel B.1). In einem Screening von zehn Rh(II)-Katalysatoren zeigte sich, dass Rh2(S TCPTTL)4 ein höchst effizienter und selektiver Katalysator (bis zu 98% ee, TON 88000 und TOF 24 s-1) für die Monoyclopropanierung von Furanen ist. Die entwickelte Methodik konnte für eine Vielzahl an Aryldiazoestern angewendet werden, wohingegen eine analoge Reaktion mit Methyldiazoacetat mäßige Ergebnissen erzielte.
Bei der Umsetzung von Pyrrolen wurde neben dem gewünschten monocyclopropanierten Produkten auch die entsprechenden doppelcyclopropanierten Produkte erhalten. In einer Studie konnte gezeigt werden, dass die Produktverteilung durch die Wahl der Schutzgruppe am Stickstoff steuerbar ist. Die besten Ergebnisse wurden hierbei mit dem N-Tosyl Derivat erzielt (61%, 93% ee). Die Anwendung dieser Methodik (N-Tosyl Schutzgruppe und Rh2(S TCPTTL)4) ermöglichte schließlich die erste katalytische und enantiselektive Umsetzung von Indol mit Aryldiazoestern, in der selektiv die heteroaromatische Doppelbindung cyclopropaniert wurde (75%, 80% ee).
Im zweiten Teil dieser Arbeit (Kapitel B.2 und B.3) wurde die Anwendbarkeit dieser Cyclopropane als chirale Bausteine für die Synthese von neuen Naturstoffderivaten mit einer zusätzlich Arylgruppe untersucht.
Ausgehend von Cyclopropan 119c, konnte Homo-β-prolin Analogon 147 in 3 Stufen hergestellt werden. Den Schlüsselschritt dieser Sequenz stellte eine säurekatalysierte, diasteroselektive Ringöffnung von Donor-Akzeptor Cyclopropan 144 dar, wodurch Pyrrolidin 145 in 72% Ausbeute und 99% ee synthetisiert werden konnte. Die simultane Eliminierung der beiden Schutzgruppen von 145 ermöglichte letztendlich die Darstellung von Homo-β-prolin Analog 147 in 60.5% Gesamtausbeute.
Ausgehend von Cyclopropanen 98a-b konnten fünf Paraconsäurederivate in 5-6 Stufen hergestellt werden. Die Darstellung der hoch funktionalisierten γ-Butyrolactone 166a-b wurde durch eine diasteroselektive Allylierung/Retroaldol/Laktonisierung Sequenz erreicht. Die Einführung der Alkyl Seitenketten in γ-Position gelang durch Hydrierung der Allylgruppe mit Pd/C (R = C3H7) beziehungsweise einer Grubbs II katalysierten Metathese/Hydrierung Sequenz (R = C13H27). Durch die anschließende Oxidation der Aldehydgruppe mit BAIB/ TEMPO war die Darstellung von Paraconsäurederivate 176a and 179a/b möglich. Zusätzlich wurden noch zwei weitere Derivate durch Veresterung der Säuregruppe oder Modifizierung der Arylgruppe synthetisiert. Durch die Synthese der enantiomerenreinen Verbindungen 176a und 179a konnte abschließend gezeigt werden, dass diese Methode für die enantioselektive Darstellung von substituierten γ-Butyrolactonen geeignet ist.
Metadata last modified: 25 Nov 2020 20:52
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