Für Patienten mit Herzinsuffizienz stehen vor allem zwei pathophysiologische Veränderungen als Probleme im Vordergrund.
Zum einen stellen die bei herzinsuffizienten Patienten häufig auftretenden Arrhythmien, lebensbedrohliche Situationen dar. Die Ursachen dieser Arrhythmien bzw. die genauen pathohysiologischen Mechanismen, die zu diesen Arrhythmien beitragen, sind bis heute Gegenstand der aktuellen Forschung. Es ist jedoch anerkannt, dass sogenannte diastolische Kalziumsparks zur Entstehung von Arrhythmien beitragen können. Dieser Zusammenhang wird durch die Folgen bedingt, die ein diastolisches Sparkereignis auslösen kann. Das heißt, unter pathologischen Veränderungen kann ein diastolisches Sparkereignis eine sogenannte Kalziumwelle initiieren. Diese Wellen sind die Grundlage für späte Nachdepolarisationen (DADs). Somit können diastolische Ca2+-Sparks als Grundlage der durch die Wellen getriggerten extrasystolische Kontraktionen angesehen werden. Die im Rahmen der vorliegenden Arbeit gewonnenen Daten können einen Teil zum besseren Verständnis dieser Pathyphysiologie beitragen. Es konnte gezeigt werden, dass Ang II über eine NADPH-abhängige ROS-Produktion zu einer Aktivierung der CaMKII führt. Diese aktivierte CaMKII bedingt die Generierung von Sparks. Auch die Kalziumfreisetzung über IP3 -Rezeptoren ist eine notwendige, aber nicht hinreichende Bedingung für eine Ang II-induzierte ROS-abhängige Generierung von diastolischen Ca2+-Sparks.
Die zweite pathophysiologische Problematik für herzinsuffiziente Patienten ergibt sich aus der dauerhaften Reduktion des SR-Ca2+-Gehaltes. Der SR-Ca2+-Gehalt ist auf langfristige Zeit gesehen entscheidend für die Kontraktionskraft des Herzens, so dass eine Reduktion desselbigen die wichtigste Komponente des kontraktilen Defizits bei Herzinsuffizienz darstellt. Daher wurden auch die Regulationsmechanismen des SR-Kalziumgehaltes im Rahmen dieser Arbeit näher untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die Reduktion des SR Ca2+-Gehaltes vor allem durch ein gesteigertes SR-Ca2+-Leck bedingt ist. Dem liegt eine durch Ang II induzierte NOX 2-vermittelte und CaMKII-abhängige signifikante Steigerung der Sparkfrequenz sowie signifikanten Steigerung des Kalziumlecks zugrunde.
Die vorliegenden Daten sind für eine mögliche pharmakologische Therapie der Herzinsuffizienz von großer Bedeutung. Eine spezifische Inhibition der übermäßigen diastolischen Sparkgenerierung könnte einen neuartigen interessanten Therapieansatz darstellen. Damit könnten möglicherweise beide pathophysiologischen Probleme der Herzinsuffizienz, also die Arrhythmien sowie der Progress verhindert werden. Dabei muss eine Inhibition der die Sparks induzierenden Kinasen vor allem in Hinblick auf die mannigfaltigen physiologischen Funktionen kritisch bedacht werden.

Patients with cardiac insufficiency have especially two main pathophysiological changes taking place.
Life threatening conditions such as arrhythmia is a common problem resulting from cardiac insufficiency. The causes of arrhythmia and the pathophysiology behind it are still current topics of research today. Diastolic calcium sparks (Ca2+-sparks) have been accepted as a possible cause of arrhythmia. This is caused by the consequences of an increased diastolic calcium spark frequency. This means that through pathophysiological changes a diastolic spark can initiate a calcium wave. These waves are the foundation blocks for delayed afterdepolarizations. Therefore diastolic Ca2++-sparks can be seen as the basis for the waves that trigger the extra systolic contractions.
The data from the following study aims to provide a better understanding of the above mentioned pathophysiology. This Study was able to show that Angiotensin II (Ang II) via a NADPH-dependent ROS (reactive oxygen species)-production leads to an activation of Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII). This activated CaMKII causes the creation of sparks. Also the calcium release via inositol-1,4,5-triphophate receptor (IP3-receptor) is a necessary, but not sufficient, condition for an Ang II-induced ROS-dependent creation of diastolic Ca2+-sparks. The second problematic pathophysiology for cardiac insufficient patients results from the permanent depleted levels of calcium in the sarcoplasmic reticulum (SR). In the long term the SR-Ca2+-content is determining for the contractility of the heart, which means that a reduction of this, points to the most important aspect of contractile deficiency in heart insufficiency. Due to this, the regulatory mechanisms in the SR-Ca2+ were also looked into more closely in this study. This study was able to show that the reduction of the SR-Ca2+-content was due especially to an increased Ca2+-leak of the SR. Underlying this is an Ang II induced NADPH-oxidase II-mediator and CaMKII-dependent significant increase of the sparkfrequencycas well as a significant increase in the Ca2+-leak. This study and data can be of significant importance to the pharmacological therapy of cardiac insufficiency. A specific inhibition of the excess diastolic sparks could possibly offer a new therapeutic approach. Through this it could be possible to tackle both pathophysiological problems in cardiac heart insufficiency, meaning the arrhythmia as well as the progression of the disease. However, an inhibition of the Ca2+-sparks induced kinase particularly with regard to the manifold physiological functions need to be taken into careful account.