Der Einfluss von Störungen des mTOR-Signalweges auf die Pathophysiologie bei Morbus Madelung

URN zum Zitieren dieses Dokuments:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-373729
DOI zum Zitieren dieses Dokuments:: 10.5283/epub.37372

Schön, Teresa Angela

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Veröffentlichungsdatum dieses Volltextes: 18 Jun 2018 05:25

Details

Dokumentenart:	Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation)
Open Access Art:	Primärpublikation
Datum:	18 Juni 2018
Begutachter (Erstgutachter):	Prof. Dr. Dr. Lukas Prantl
Tag der Prüfung:	15 Mai 2018
Institutionen:	Nicht ausgewählt
Stichwörter / Keywords:	Morbus Madelung; mTOR-Signalweg; Rapamycin
Dewey-Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin
Status:	Veröffentlicht
Begutachtet:	Ja, diese Version wurde begutachtet
An der Universität Regensburg entstanden:	Ja
Dokumenten-ID:	37372

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Zusammenfassung (Deutsch)

Zusammenfassung (Deutsch)

Hintergrund: Diese Arbeit befasst sich mit dem Krankheitsbild des Morbus Madelung, welches mit einer Inzidenz von 1:25000 zu den selteneren Erkrankungen zählt. Die betroffenen Patienten leiden unter symmetrisch verteilten, nicht-lipomatösen Fettgewebswucherungen bevorzugt in der Hals-Nacken-Region, aber auch in anderen Körperarealen. Zwar konnte die Pathophysiologie bislang nicht hinreichend geklärt werden, jedoch konnte in Vorarbeiten mit Hilfe von Microarrays eine Regulation von Genen des mTOR-Signalweges im betroffenen Gewebe nachgewiesen werden. Eine Blockademöglichkeit dieser Signalkaskade stellt das Immunsuppressivum Rapamycin dar. In diesem Zusammenhang war es das Ziel dieser Arbeit die Auswirkungen einer Blockade des mTOR-Signalweges durch Rapamycin auf die Pathophysiologie bei Morbus Madelung zu untersuchen. Material und Methoden: Zunächst wurden sowohl aus betroffenem als auch aus unbetroffenem Fettwebe von Patienten mit Morbus Madelung adipogene Stammzellen isoliert und in Kultur gebracht. Ein Teil der Zellen wurde jeweils mit verschiedenen Rapamycinkonzentrationen behandelt und anschließend wurden die Zellen sowohl im unbehandelten als auch im behandelten Zustand bezüglich ihres Proliferationsverhaltens, ihrer Genexpression, ihrer Differenzierungsfähigkeit und ihrer Lipolyseaktivität untersucht. Ergebnisse: Es konnten deutlich erhöhte Proliferationsraten im erkrankten Gewebe nachgewiesen werden, welche sich durch Behandlung mit Rapamycin senken ließen. Die Genexpression im betroffenen Gewebe lag deutlich unter derjenigen im gesunden Gewebe und ließ sich durch Blockade des mTOR-Signalweges steigern. Bezüglich der Differenzierungsfähigkeit waren die Zellen aus erkranktem Gewebe denjenigen aus gesundem Gewebe nur leicht unterlegen und eine Zugabe von Rapamycin hatte nur sehr geringe Auswirkungen auf die Differenzierungsfähigkeit der Zellen. Die Lipolyseaktivität war im betroffenen Gewebe höher als im Gesunden und senkte sich durch Behandlung mit Rapamycin deutlich. Insgesamt scheinen sich die Ursachen für die Pathologie der Erkrankung auf der proliferativen Ebene zu befinden, wohingegen Differenzierungsfähigkeit und Lipolyseaktivität nicht stark beeinträchtigt zu sein scheinen. Eine deutliche Regulation der Expression von Genen des mTOR-Signalweges, welcher maßgeblich an proliferativen Vorgängen beteiligt ist, konnte im betroffenen Gewebe ebenso gezeigt werden wie eine Annäherung an das gesunde Gewebe nach Behandlung mit Rapamycin. Schlussfolgerung: Rapamycin könnte in der Zukunft bei Patienten mit Morbus Madelung als neue, nicht-invasive Therapieoption eingesetzt werden.

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

Background: This study deals with Morbus Madelung, a disease, which is rather rare with an incidence of 1:25000. Affected patients suffer from the excessive growth of symmetric, non-lipomatous adipose tissue, especially in the region of neck and shoulders but also in other areas of the body. Even though the pathophysiology of the disease could not be clarified sufficiently by now, there were some examinations which showed a regulation of genes of the mTOR-pathway in affected tissue of patients with Morbus Madelung by analysing microarrays. A possibility to inhibit this pathway is presented by the immunosuppressant rapamycin. In this context it was the aim of this work to examine the effects of an inhibition of the mTOR-pathway by Rapamycin on the pathophysiology of Morbus Madelung. Material and methods: At the beginning we isolated adipose tissue derived stem cells from both affected and unaffected tissue from patients with Morbus Madelung and examined them in cell culture. A part of the cells of each patient was treated with different concentrations of Rapamycin. Afterwards both the untreated and the treated cells were examined with regard to the rates of proliferation, gene expression, the ability of differentiation and the lipolytical activity. Results: Clearly increased rates of proliferation could be shown in the affected tissue compared to the unaffected, which decreased by treatment with Rapamycin. The gene expression in the affected tissue was significantly lower than in the unaffected one and increased by inhibition of the mTOR-pathway. Regarding the ability of differentiation the cells from affected tissue were only slightly inferior to those from unaffected one and the treatment with Rapamycin had only a low impact on the differentiation of both types of the cells. The lipolytical activity of the cells from affected tissue was higher than from the unaffected one and decreased significantly by treatment with Rapamycin in both types of cells. Taking everything into account, the reasons for the pathology of Morbus Madelung seem to be rather on the proliferative side, whereas the ability of differentiation and the lipolytical activity do not seem to be strongly impaired. A clear regulation of the expression of genes of the mTOR-pathway, which is essentially involved in proliferative processes, could be shown in the affected tissue as well as an assimilation towards the unaffected tissue after treatment with Rapamycin. Conclusion: Rapamycin could be a new, non-invasive therapeutical option for patients with Morbus Madelung in the future.

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